Medicamentos

GARDASIL - Laboratorio Msd

Laboratorio Msd Medicamento / Fármaco GARDASIL

Descripción.

GARDASIL es una vacuna recombinante, tetravalente que protege contra el virus de Papiloma Humano (VPH).

Composición.

Suspensión Inyectable. Ingredientes activos: GARDASIL es una preparación estéril de administración intramuscular. Cada dosis de 0.5-mL contiene aproximadamente: Proteína L1 VPH Tipo 6 20 mcg. Proteína L1 VPH Tipo 11 40 mcg. Proteína L1 VPH Tipo 16 40 mcg. Proteína L1 VPH Tipo 18 20 mcg. Ingredientes inactivos: Cada dosis de 0.5-mL contiene aproximadamente: Aluminio (en forma de adyuvante sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo) 225 mcg. Cloruro de sodio 9.56 mg. L-histidina 0.78 mg. Polisorbato 80 50 mcg. Borato de sodio 35 mcg. Agua para inyección c.s. El producto no contiene preservante ni antibiótico.

Farmacología.

Carga de la enfermedad: En todo el mundo, cada año se diagnostican más de 490,000 casos de cáncer cervicouterino. La prevención del cáncer cervicouterino se centra en el tamizaje repetido (a saber, frotis de Papanicolaou, pruebas de virus del papiloma humano o ambas) y la intervención temprana. Tal estrategia ha reducido las tasas de cáncer aproximadamente 75% en el mundo desarrollado, pero ha desviado la carga, pasando del manejo del cáncer cervicouterino a la detección y el tratamiento de un gran número de lesiones premalignas. El cáncer cervicouterino es causado por una infección por el virus del papiloma humano (VPH). Es necesaria la infección por VPH para que aparezcan el cáncer cervicouterino de células escamosas (y su lesión precursora, la neoplasia intraepitelial cervical o NIC de grados 1 y 2/3) y el adenocarcinoma cervicouterino (y su lesión precursora, el adenocarcinoma in situ[AIS]). El VPH también causa un subgrupo de cánceres vulvares y vaginales, así como sus lesiones precursoras, la neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) y la neoplasia intraepitelial vaginal (NIVa). La infección por el VPH es muy común. A falta de vacunación, más de 50% de los adultos sexualmente activos se infectarán con el VPH a lo largo de la vida. Los hombres juegan un papel muy importante en la transmisión del virus VPH a sus parejas sexuales. Muchos estudios prospectivos han mostrado un alto nivel de concordancia entre parejas que se han infectado indicando transmisión entre parejas (Hombre a mujer y mujer a hombre). Estos datos soportan la naturaleza de transmisión natural sexualmente del virus y el rol de los hombres en la infección de mujeres quienes pueden desarrollar subsecuentemente cánceres ano-genitales y verrugas genitales. Basados en varias líneas de evidencia se espera la disminución del riesgo de infección en hombres a través de la vacunación que debe disminuir a su vez la infección en sus parejas sexuales, por lo tanto provee un beneficio en la salud pública. La infección por el VPH de los tipos 6, 11, 16 y 18 puede ocasionar resultados anormales en la citología de Papanicolaou y lesiones displásicas de grado leve (NIC 1, NIV 1 y NIVa 1). Las lesiones por el VPH de los tipos 6 y 11 tienen pocas probabilidades de progresar hasta el cáncer, pero son clínicamente indistinguibles de las lesiones premalignas causadas por el VPH de los tipos 16 y 18. Los virus del papiloma humano de los tipos 16 y 18 causan 70% de los cánceres de ano y de pene relacionados con el VPH, así como sus lesiones precursoras. La infección por el VPH de los tipos 6 y 11 también causa verrugas genitales (condilomas acuminados), excrecencias que aparecen en la mucosa cervicovaginal, vulvar y perianal y en los genitales externos, que rara vez progresan hasta el cáncer. Se ha calculado que el riesgo de por vida de contraer verrugas genitales es superior al 10%. La incidencia de estas lesiones por lo general es comparable entre hombres y mujeres. El VPH de los tipos 6 y 11 también causa la papilomatosis respiratoria recurrente (PRR), una enfermedad de los lactantes y los adultos. La papilomatosis respiratoria recurrente se caracteriza por la aparición repetida de verrugas en las vías respiratorias. En Estados Unidos, cada año se diagnostican 5,900 casos. El tratamiento requiere intervenciones quirúrgicas repetidas. La infección por VPH está fuertemente ligada al cáncer anal. La gran mayoría de cánceres anales son carcinomas de las celulas escamosas (SCC). El canal anal SCC son positivos a VPH en 80 al 90% de los casos en hombres y mujeres. VPH 16 (73%) y VPH 18 (5%) son los tipos mas comunes asociados a la patología. Aproximadamente 100.000 nuevos casos de cáncer anal se estima que ocurren anualmente a nivel mundial y la cifra va en aumento. No existe actualmente una rutina de evaluación o test para este cáncer en personas saludables. El VPH se acepta como causa del cáncer de cabeza y cuello y datos emergentes muestran un incremento desde las últimas décadas en la proporción de este cáncer causado por VPH. La mayoría de los cánceres de cuello y de cabeza relacionados con el VPH ocurren en la orofaringe, específicamente en el área tonsilar del anillo de Waldever. De los cánceres orofaríngeos 60-70% son causados por VPH, y de estos, el 90% se asocian al tipo 16. en general, aproximadamente 2/3 de los casos ocurren en hombres. La infección oral con VPH y seropositiva por VPH del tipo 16 se ha asociado con un significativo y elevado riesgo de desarrollar cáncer de cuello y cabeza. GARDASIL es una vacuna recombinante con proteínas L1 parecidas a los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18. Los tipos 16 y 18 causan aproximadamente: 70% de los casos de cáncer cervicouterino, adenocarcinoma in situ, y NIC 3; 50% de casos NIC 2; 70% de los casos de cáncer vulvar y vaginal relacionados con el VPH, casos de NIV 2/3, y NIVa y 90% de cánceres anales relacionados con VPH; 70% de cánceres AIN 2/3 relacionados con VPH y; 60% de los casos de cáncer de pene relacionados con VPH. Los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18 causan aproximadamente: 35 a 50% de todos los casos de NIC 1, NIV 1 y NIVa. Los tipos de VPH 6 y 11 causan aproximadamente: 90% de los casos de verrugas genitales y PRR; y 9 a 12% de los casos de NIC 1. Los tipos de VPH 16 causan aproximadamente: 90% de los casos de carcinoma de células escamosas oro faríngeas. Los efectos de GARDASIL también han sido estudiados en el VPH tipos 31, 33, 52, 56, 58 y 59. Estos tipos causan aproximadamente: 11.6% de los casos de cáncer cervicouterino; 32.2% de los casos de NIC 1; 39.3% de los casos de NIC 2; y 24.3% de los casos de NIC y AIS. Mecanismo de acción: GARDASIL contiene partículas parecidas a virus (PPV) de L1, las cuales son proteínas que semejan los viriones naturales. Dado que las partículas parecidas a virus no contienen ADN, no pueden infectar a las células ni reproducirse. En los estudios preclínicos, la inducción de anticuerpos contra el papilomavirus con las vacunas de PPV de L1 confirió protección contra la infección. La administración del suero de los animales vacunados a animales no vacunados logró transferir la protección contra el VPH a los segundos. Estos datos sugieren que la eficacia de las vacunas de PPV de L1 está mediada por la aparición de una respuesta inmune humoral. Estudios clínicos: La neoplasia intraepitelial cervical 2/3 y el adenocarcinoma in situson los precursores inmediatos del carcinoma de células escamosas invasor y del adenocarcinoma cervicouterino invasor, respectivamente. Se ha demostrado que su detección y extirpación previene el cáncer invasor (prevención secundaria); así pues, su prevención primaria mediante la vacunación también prevendrá el cáncer invasor. No puede emplearse el cáncer cervicouterino invasor como un punto final en los estudios de eficacia de las vacunas contra el VPH, debido a la importancia de emplear medidas de prevención secundaria. Así pues, los precursores inmediatos, tales como la NIC 2 (displasia cervicouterina de grado moderado), la NIC 3 (displasia cervicouterina de grado alto, que incluye el carcinoma in situ),y el adenocarcinoma in situson los puntos finales más apropiados para demostrar la prevención del cáncer cervicouterino mediante las vacunas contra el VPH. La neoplasia intraepitelial cervical 3 y el adenocarcinoma in situse clasifican como cánceres cervicouterinos de grado 0, según la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia). La neoplasia intraepitelial vulvar y la neoplasia intraepitelial vaginal de grados 2 y 3 son, respectivamente, las precursoras de los cánceres vulvares y vaginales relacionados con el VPH. En hombres hasta el 84% de las neoplasias intraepiteliales de pene, perineal y perianal (NIP) 1 (Bajo grado) y por encima del 90% de NIP 3 (Alto grado) se han asociado al VPH. El tipo 16 es el más comúnmente detectado. La eritoplasia de Queyrat (EQ), enfermedad de Bowen (BD) y papulosis bowenoide (BP) son presentaciones clínicas de alto grado de NIP. Tanto como el 33% de BD y EQ se han asociado con cáncer invasivo, BP raramente progresa en enfermedad maligna. La eficacia de GARDASIL se evaluó en 6 estudios clínicos de Fase II y III, doble ciego, con distribución al azar, controlados con placebo. El primer estudio de Fase II evaluó el componente de VPH 16 de GARDASIL (Protocolo 005, N = 2,391), y el segundo evaluó todos los componentes de GARDASIL (Protocolo 007, N = 551). Los estudios de Fase III, denominados FUTURE (siglas en inglés de Mujeres Unidas para Reducir Unilateralmente las Enfermedades Ecto- y Endocervicales), evaluaron GARDASIL en 5,442 (FUTURE I), 12,157 (FUTURE II), y 3,817 (FUTURE III) participantes. Un estudio en fase 4, protocolo 020, evaluó gardasil en 4055 niños y hombres incluyendo un subgrupo de 598 (Gardasil=299 y placebo=299) hombres que se identificaron como población MSM, hombres que mantienen sexo con hombres. En conjunto, dichos estudios evaluaron a 24,358 mujeres que tenían entre 16 a 45 años y 4055 hombres entre 16 y 26 al ingreso. La mediana de duración del seguimiento fue de 4.0, 3.0, 3.0, 4.0, y 2.3 años para el Protocolo 005, el Protocolo 007, FUTURE I, FUTURE II y FUTURE III y el protocolo 020, respectivamente. Las participantes recibieron la vacuna o placebo el día de su ingreso y 2 y 6 meses después. Se analizó la eficacia por separado en cada estudio y en todos los estudios combinados. Los estudios no tuvieron una fase de detección. Así pues, en los estudios se incluyó a personas que habían estado expuestas a alguno de los tipos del VPH de la vacuna antes del ingreso. En términos generales, 73% de las participantes de 16 a 26 años de edad y 67% de las participantes de 24 a 45 años de edad nunca habían estado expuestas a ninguno de los 4 tipos de VPH al ingreso. Las participantes que nunca habían estado expuestas continuaron en riesgo de contraer infecciones y enfermedades causadas por los cuatro tipos de VPH presentes en la vacuna. De las participantes de 24 a 45 años de edad, sólo el 0.4% estuvieron expuestas a los 4 tipos de VPH presentes en la vacuna. Eficacia Profiláctica - VPH tipos 6, 11, 16 y 18 en Mujeres de 16 a 45 Años de Edad: GARDASIL fue sumamente eficaz para reducir la incidencia de cánceres cervicouterino, vulvar y vaginal; neoplasia intraepitelial cervical (de cualquier grado); de adenocarcinoma in situ; de cáncer cervicouterino no invasor (NIC 3 y adenocarcinoma in situ); y de lesiones genitales externas, incluidos los condilomas acuminados y las neoplasias intraepiteliales vulvares y vaginales (de cualquier grado) causadas por el VPH tipos 6, 11, 16 y 18. Con base en un análisis preespecificado de las lesiones evidentes a partir de 30 días después de la primera dosis, se demostró que la vacuna ya era eficaz durante el curso del esquema de vacunación, de tres dosis. Los análisis primarios de eficacia, con relación al VPH tipos 6, 11, 16 y 18, se realizaron en la población de eficacia con apego al protocolo (EAP), conformada por participantes que recibieron las 3 dosis de vacuna en el curso de 1 año después del ingreso, no presentaron desviaciones importantes con respecto al protocolo del estudio y no habían estado expuestas (eran inmunológicamente "vírgenes") al tipo o tipos relevantes de VPH antes de la primera dosis y hasta un mes después de la tercera dosis (mes 7). La eficacia se midió a partir de la consulta del 7° mes. La eficacia de GARDASIL en contra de la NIC 2/3 o AIS relacionadas con el VPH 16 ó 18 fue de 98.2% (IC de 95%: 93.5%, 99.8%) al combinar los protocolos. Los análisis de cada uno de los protocolos demostraron los siguientes resultados: 100% (IC de 95%: 65.1%, 100.0%) en el Protocolo 005, 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el Protocolo 007, 100% (IC de 95%: 89.2%, 100.0%) en el FUTURE I y 96.9% (IC de 95%: 88.2%, 99.6%) en el FUTURE II. Se presentaron dos casos de NIC 3 que ocurrieron en el grupo que recibió GARDASIL. En el primer caso se detectaron el VPH 16 y el VPH 52. Este paciente fue infectado de manera crónica con el VPH 52 (infección en el Día 1, y meses 32.5 y 33.6) en 8 de 11 especímenes, incluyendo tejido que fue extirpado durante una escisión electroquirúrgica con asa (EEA). Se encontró VPH 16 en 1 de 11 especímenes en el Mes 32.5. El VPH 16 no fue detectado en el tejido que fue extirpado durante la EEA. En el segundo caso, se detectaron VPH 16, VPH 51, y VPH 56. Este paciente fue infectado con HPV 51 (infección detectada por PCR en el día 1) en 2 de 9 especímenes. VPH 56 fue detectado (en tejido extirpado durante una EEA) en 3 de 9 especímenes en el Mes 52. VPH fue detectado en 1 de 9 especímenes por biopsia en el mes 51. Dado que estos casos ocurrieron en el contexto de una infección mixta, con el tipo dominante no presente en la vacuna de VPH, parece ser que el tipo relacionado con la vacuna de VPH no fue la causa del tipo de VPH. Con base a esta evaluación, puede deducirse que la eficacia de la vacuna contra la NIC 2/3 o AIS relacionada con el VPH 16/18 fue de 100%. La eficacia de GARDASIL contra NIC 2/3 o AIS relacionada con el VPH 16 fue de 97.9% (I C de 95%: 92.3%, 99.8%) al combinar los protocolos. La eficacia de GARDASIL contra NIC 2/3 o AIS relacionada con el VPH 18 fue de 100% (IC de 95%: 86.6%, 100%) al combinar los protocolos. La eficacia de GARDASIL contra la NIV 2/3 relacionada con el VPH 16 ó 18 fue de 100% (IC de 95%: 55.5%, 100.0%) al combinar los protocolos. El análisis de cada uno de los protocolos demostró los siguientes resultados: 100% (IC de 95%:14.4%, 100.0%) en el FUTURE I y 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el FUTURE II. La eficacia de GARDASIL contra la NIVa 2/3 relacionada con el VPH 16 ó 18 fue de 100% (IC de 95%: 49.5%, 100.0%) al combinar los protocolos. El análisis de cada uno de los protocolos demostró los siguientes resultados: 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el FUTURE I y 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el FUTURE II. La eficacia de GARDASIL contra la NIC (NIC 1, NIC 2/3) o AIS relacionados con el VPH 6, 11, 16 ó 18 fue de 96.0% (IC de 95%: 92.3%, 98.2%) al combinar los protocolos. El análisis de cada uno de los protocolos demostró los siguientes resultados: 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el Protocolo 007, 100% (IC de 95%: 95.1%, 100.0%) en el FUTURE I y 93.8% (IC de 95%: 88.0%, 97.2%) en el FUTURE II. La eficacia de GARDASIL contra las lesiones genitales (verrugas genitales, NIV, NIVa, cáncer vulvar y cáncer vaginal) relacionadas con el VPH 6, 11, 16 ó 18 fue de 99.1% (IC de 95%: 96.8%, 99.9%) al combinar los protocolos. El análisis de cada uno de los protocolos demostró los siguientes resultados: 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el Protocolo 007, 100% (IC de 95%: 94.9%, 100.0%) en el FUTURE I y 98.7% (IC de 95%: 95.2%, 99.8%) en el FUTURE II. La eficacia de GARDASIL contra las verrugas genitales relacionadas con el VPH 6 y 11 fue de 99.0% (IC de 95%: 96.2%, 99.9%) al combinar los protocolos. Análisis Complementario de Eficacia para los Puntos Finales del Cáncer en Mujeres de 16 a 26 Años de Edad: En un análisis complementario, la eficacia de GARDASIL fue evaluada contra el cáncer cervicouterino (NIC 2/3 y AIS) Etapa 0 de acuerdo con la FIGO relacionado con el VPH 16/18 y para los precursores inmediatos del cáncer vulvar y vaginal (NIV 2/3 o NIVa 2/3 en la población de eficacia por protocolo (PEPP) y en la población modificada por intención de tratar-2 (PMIT-2). La PMIT-2 consistió en pacientes que no habían sido expuestos al tipo o tipos relevantes de VPH (tipos 6, 11, 16 y 18) antes de la dosis 1, que recibieron por lo menos una dosis de la vacuna o placebo, y que tuvieron por lo menos una visita de seguimiento después del Día 30. La población PMIT-2 fue diferente a la PEPP en que la primera incluye individuos con violaciones importantes al protocolo y que se infectaron con un tipo incluido en la vacuna durante el periodo de vacunación. La eficacia se midió comenzando 30 días Postdosis 1 para la población PMIT-2. La eficacia de GARDASIL contra enfermedad relacionada con el VPH 16/18 fue de 96.9% (IC de 95%: 88.4%, 99.6%), 100% (IC de 95%: 30.6%, 100.0%), y 100% (IC de 95%: 78.6%, 100.0%) para NIC 3, AIS, y NIV 2/3 o NIVa 2/3, respectivamente, en la población por protocolo. La eficacia de GARDASIL en contra de enfermedad relacionada con el VPH 16/18 fue de 96.7% (IC de 95%: 90.2%, 99.3%), 100% (IC de 95%: 60.0%, 100.0%), y 97.0% (IC de 95%: 82.4%, 99.9%) para NIC 3, AIS, y NIV 2/3 o NIVa 2/3, respectivamente, en la PMIT-2. La eficacia profiláctica en contra de la infección persistente general o enfermedad en una fase de extensión del Protocolo 007, que incluyó datos desde el Mes 60, fue 95.8% (IC de 95%: 83.8%, 99.5%). En el grupo que recibió GARDASIL, no se observaron casos a pesar de la inmunidad decreciente. GARDASIL fue igualmente eficaz contra las enfermedades por el VPH causadas por los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18. Eficacia en Mujeres de 16 a 26 Años de Edad con Infección Actual o Previa con el VPH Tipos 6, 11, 16 y 18: Los individuos que ya estaban infectados con uno o más tipos de VPH relacionados con la vacuna antes de la vacunación fueron protegidos de la enfermedad clínica causada por los tipos de VPH remanentes. Los individuos con evidencia de una infección previa que decidieron vacunarse al comienzo de la enfermedad fueron protegidos de una readquisición o recurrencia de la infección que los llevara a enfermedad clínica. Los individuos que recibieron GARDASIL, pero que tenían infección en curso por el VPH al momento de la vacunación, tuvieron un 21.6% (IC de 95%: < 0.0%, 42.1%) menos incidencia de NIC (NIC 1 o NIC 2/3) o AIS como resultado de esta infección al compararse con placebo. La infección en curso se definió como una infección de un tipo de VPH contenido en la vacuna al momento de la inclusión, pero sin evidencia de respuesta inmune a la misma. Eficacia Profiláctica en una Población Generalmente No Expuesta al VPH y la Población General del Estudio - VPH tipos 31, 33, 45, 52, 56, 58 y 59 en Mujeres de 16 a 26 Años de Edad: La eficacia en protección cruzada de GARDASIL fue evaluada en las bases de datos combinadas de los estudios FUTURE I y FUTURE II (N=17,599). El punto final primario de este análisis fue la incidencia combinada de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 31 y 45. El punto final secundario de este análisis fue la incidencia combinada de NIC (grados 1, 2, 3) y AIS relacionadas con el VPH 31, 33, 45, 52 y 58. Los análisis también se realizaron para evaluar la eficacia con relación a la NIC (grados 1, 2, 3) o AIS causados por tipos de VPH de manera individual no incluidos en la vacuna. En sujetos que nunca habían sido expuestos a los tipos de VPH relevantes de la vacuna en el Día 1 (PMIT-2, n=16,895 para el punto final compuesto de 31/45 y n = 16,969 para el punto final compuesto de 31/33/45/52/58), se observó una tendencia hacia la reducción de la incidencia de NIC grados 1, 2, 3) o AIS relacionada con VPH 31-, y 45- y VPH 31-,33-, 45-, 52-, y 58-. La administración de GARDASIL redujo la incidencia de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS en 37.3% (IC de 95%: 17.0%, 52.8%), comparado con placebo. La administración de GARDASIL redujo la incidencia de la NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 31, 33, 45, 52 y 58 en 26.4% (IC de 95%: 12.9%, 37.8%), comparado con placebo. La eficacia fue impulsada por reducciones en los puntos finales relacionados con el VPH 31, 33, 52 y 58. No hubo una evidencia clara de eficacia para el VPH 45. En un análisis post hoc, la administración profiláctica de GARDASIL también redujo la incidencia de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionados con el VPH 56 y 59, comparado con placebo en esta población. Análisis post hocposteriores consideraron la eficacia en 2 poblaciones clínicamente relevantes: (1) una población nunca antes expuesta al VPH (con resultado negativo a 14 tipos comunes de VPH y que tuvo una prueba de Papanicolaou con resultado negativo para LICE [lesiones intraepiteliales de células escamosas] en el Día 1), la cual asemejaba una población de adolescentes y mujeres jóvenes adultas sin experiencia sexual previa más mujeres jóvenes adultas poco después de su debut sexual; y (2) la población general del estudio de mujeres jóvenes adultas sin importar su estado de VPH inicial, algunas de ellas con enfermedad relacionada con el VPH al comienzo de la vacunación. La administración de GARDASIL a pacientes sin exposición previa al VPH, redujo las incidencias de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 31, 33, 52 y 58, de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 56 y de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 59. Las reducciones en las tasas de estas enfermedades también fue observada en la población general del estudio (la cual incluyó mujeres sin exposición previa al VPH y mujeres infectadas con el VPH). En la población sin exposición previa al VPH (n=9,296), GARDASIL redujo la incidencia de NIC (cualquier grado) o AIS en 43.6% (IC de 95%: 12.9%, 64.1%) para el VPH tipos 31/45; 29.2% (IC de 95%: 8.3%, 45.5%) para el VPH tipos 31/33/45/52/58; 33.8% (IC de 95%: 13.4%, 49.6%) para el VPH tipos 31/33/52/58; 27.6% (IC de 95%: < 0.0%, 49.3%) para el VPH tipo 56; y 22.3% (IC de 95%: < 0.0%, 58.9%) para el VPH tipo 59. En la población general del estudio (n = 17,151), GARDASIL redujo la incidencia de NIC (cualquier grado) o AIS en 23.2% (IC de 95%: 5.6%, 37.7%) para el VPH tipos 31/45; 19.6% (IC de 95%: 8.2%, 29.6%) para el VPH tipos 31/33/45/52/58; 21.2% (IC de 95%: 9.6%, 31.3%) para el VPH tipos 31/33/52/58; 16.8% (IC de 95%: < 0.0%, 32.8%) para el VPH tipo 56; y 39.2% (IC de 95%: 8.1%, 60.3%) para el VPH tipo 59. Los análisis de eficacia cruzada demostraron que la administración profiláctica de GARDASIL a adolescentes y mujeres jóvenes adultas reduce el riesgo de que adquieran NIC 1, NIC 2/3 y AIS causadas por los tipos de VPH 31, 33, 52, 56, 58 y 59. Protección en Contra de la Carga General de Enfermedad Cervical, Vulvar y Vaginal por HPV en Mujeres de 16 a 26 Años de Edad: El impacto de GARDASIL en contra del riesgo general de enfermedad cervical, vulvar y vaginal causado por el VPH (p. ej., enfermedad causada por cualquier tipo de VPH) fue evaluado en un análisis pre especificado en 17,599 sujetos incluidos en el FUTURE I y FUTURE II. Entre estos sujetos que no tuvieron exposición previa por lo menos a uno de los 14 tipos comunes de VPH y/o tuvieron una prueba de Papanicolaou negativa para LICE [lesión intraepitelial de células escamosas] en el Día 1 (población PMIT-2), la administración de GARDASIL redujo la incidencia de NIC 2/3 o AIS causados por tipos de VPH contenidos o no en la vacuna en 33.8% (IC de 95%: 20.7%, 44.8%). Se realizaron análisis posteriores de eficacia en 2 poblaciones clínicas relevantes: (1) una población nunca antes expuesta al VPH (con resultado negativo a 14 tipos comunes de VPH y que tuvo una prueba de Papanicolaou con resultado negativo para LICE [lesiones intraepiteliales de células escamosas] en el Día 1), la cual asemejaba una población de adolescentes y mujeres jóvenes adultas sin experiencia sexual previa más mujeres jóvenes adultas poco después de su debut sexual; y (2) la población general del estudio de mujeres jóvenes adultas sin importar su estado de VPH inicial, algunas de ellas con enfermedad relacionada con el VPH al comienzo de la vacunación. Entre las mujeres sin exposición previa al VPH y entre la población general del estudio (incluyendo mujeres con infección por VPH al comienzo de la vacunación), GARDASIL redujo la incidencia general de NIC 2/3 o AIS; de NIV 2/3 o NIVa 2/3; o NIC (de cualquier grado) o AIS; y de verrugas genitales. Estas reducciones se debieron principalmente a reducciones en las lesiones causadas por el VPH tipos 6, 11, 16 y 18. Entre los pacientes sin exposición previa y la población general del estudio, el beneficio de la vacuna con respecto a la incidencia general de NIC 2/3 o AIS (causados por cualquier tipo de VPH) fue más aparente conforme transcurrió el tiempo. Lo anterior debido a que GARDASIL no tiene un impacto sobre la evolución de las infecciones que estén presentes al comienzo de la vacunación. Dichas mujeres infectadas pueden tener NIC 2/3 o AIS al comienzo de la vacunación y algunas desarrollarán NIC 2/3 o AIS durante el seguimiento. GARDASIL reduce la incidencia de NIC 2/3 o AIS causadas por infecciones por el VPH tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 52, 56, 58 y 59 que ocurran después del comienzo de la vacunación. GARDASIL no ha demostrado proteger contra enfermedades causadas por cada tipo de VPH, y no tratará la enfermedad preexistente. La eficacia general de GARDASIL variará con la prevalencia inicial de la infección y enfermedad por VPH, la incidencia de la infección en contra de las cuales GARDASIL ha demostrado protección, y en aquellas infecciones en contra de las cuales GARDASIL no ha demostrado proteger. Impacto en las Tasas de Anormalidades de la Prueba de Papanicolaou y en Procedimientos Cervicales, Vulvares y Vaginales en Mujeres de 16 a 26 Años de Edad: El impacto de GARDASIL en las tasas de pruebas de Papanicolaou y procedimientos cervicales (biopsia colposcópica, terapia definitiva) independientemente de los tipos de VPH causantes fue evaluada en 18,150 sujetos incluidos en el Protocolo 007, el FUTURE I y FUTURE II. El impacto de GARDASIL en las tasas de procedimientos de extirpación quirúrgica para tratar las lesiones causadas por cualquier tipo de VPH fue evaluado en 5,455 sujetos incluidos en el FUTURE I. Se consideraron dos poblaciones: (1) una población sin exposición previa al VPH (con resultado negativo a 14 tipos comunes de VPH y que tuvieron una prueba de Papanicolaou que fue negativa a LICE [lesión intraepitelial de células escamosas] en el Día 1), la cual asemejaba una población de adolescentes y mujeres jóvenes adultas sin experiencia sexual previa más mujeres jóvenes adultas poco después de su debut sexual; y (2) la población general del estudio de mujeres jóvenes adultas sin importar su estado de VPH inicial, algunas de ellas con enfermedad relacionada con el VPH al comienzo de la vacunación. En ambas poblaciones, GARDASIL redujo las proporciones de mujeres que experimentaron una anormalidad en la prueba de Papanicolaou sugerente de NIC, una biopsia colposcópica, un procedimiento de tratamiento cervicouterino definitivo (escisión electroquirúrgica con asa o conización por criocirugía), una biopsia vulvar o vaginal, o un procedimiento de extirpación definitivo en la vagina o vulva. En resumen, la administración de GARDASIL a la población general de mujeres de 16 a 26 años de edad expuesta a VPH redujo la incidencia de anormalidades en la prueba de papanicolaou (ASCUS positivas, LICE de bajo grado, o peores) relacionadas con el VPH 16 y 18 en 92.4% (IC de 95%: 83.7, 97.0) y 96.9% (IC de 95%: 81.6, 99.9%) en el estudio FUTURE I. Eficacia Profiláctica - VPH tipos 6,11,16,y 18 - en Mujeres de 24 a 45 Años de Edad: No ha sido definido un nivel mínimo de anticuerpos anti VPH que proporcione protección contra VPH. Asimismo, las respuestas inmunes a las vacunas en personas mayores de edad son comúnmente más bajas comparadas con las de los jóvenes. Por lo tanto, para confirmar la utilidad de GARDASIL para prevenir cánceres cervical, vulvar, y vaginal y enfermedades relacionadas causadas por los tipos objetivo de la vacuna en mujeres de hasta 45 años de edad, se realizó un estudio de eficacia (FUTURE III). GARDASIL fue muy eficaz en reducir la incidencia de infección persistente; NIC (cualquier grado); lesiones genitales externas (LGE) causadas por los tipos de VPH 6, 11, 16, y 18. GARDASIL fue también muy eficaz en reducir la incidencia de VPH 16/18 relacionada con el diagnóstico por prueba de Papanicolaou de ASCUS (células escamosas atípicas de significado indeterminado) positivas para alto riesgo de VPH. Los análisis primarios de eficacia, con respecto a los tipos de VPH 6, 11, 16, y 18, fueron conducidos en una población de eficacia por protocolo (PEPP). La eficacia fue medida al inicio después de la visita 7 del Mes. La eficacia de GARDASIL contra VPH 6-, 11-, 16- ó 18- relacionados con infección persistente, NIC (cualquier grado) o LGE fue de 88.7% (IC de 95%: 78.1%, 94.8%). La eficacia de GARDASIL contra VPH 16- ó 18- relacionados con infección persistente, NIC (cualquier grado), o LGE fue de 84.7% (IC de 95%: 67.5%, 93.7%). Hubo 1 caso de NIC 2 (VPH 16 y VPH 51 identificados) en el grupo de PEPP. El caso NIC 2 fue positivo para VPH tipos 16 y 51 mediante biopsia en el Mes 18. Los 9 casos remanentes en el grupo PPE fueron puntos terminales de infección persistente. La eficacia de GARDASIL contra infección persistente relacionada con VPH 6-, u 11-, NIC (cualquier grado) o LGE fue de 94.8% (IC de 95%: 79.9%, 99.4%). La eficacia de GARDASIL contra diagnóstico por papanicolaou de ASCUS positivas relacionadas con VPH 16/18 fue de 96.3% (IC de 95%: 77.7%, 99.9%). Con base en la eficacia de estos hallazgos, puede deducirse la eficacia de GARDASIL con respecto a la prevención de cáncer cervical, vulvar, y vaginal y enfermedades relacionadas en mujeres de hasta 45 años de edad. Eficacia profiláctica HPV tipos 6, 11, 16 y 18 en adolescentes entre los 16 y los 26 años: En estudios clínicos realizados en niños y hombres, la eficacia fue evaluada empleando los siguientes puntos críticos: verrugas genitales externas; neoplasias intraepiteliales de pene, perianales y perineales (NIP) grados 1, 2, y 3 o cáncer de pene, perianales y perineales e infecciones persistentes. Un alto grado de NIPs están asociados con ciertos tipos de cáncer de pene, perianales y perineales. Las infecciones persistentes son predictivas de enfermedad clínica. Los análisis primarios de la eficacia fueron conducidos por población en cada protocolo de eficacia. Esta población consiste en individuos que recibieron las 3 vacunaciones dentro del primer año de entrada al estudio, no hay mayores desviaciones del protocolo y fue por primera vez (PCR negativo y seronegativo) a los tipos relevantes de VPH (6, 11, 16, 18) previos a la primera dosis y a través de un mes después de la tercera dosis. La eficacia fue medida después de la visita del séptimo mes. GARDASIL fue eficaz reduciendo la incidencia de lesiones genitales externas (Condilomas y NIP grados 1, 2 y 3) e infecciones persistentes relacionados con la vacuna de VPH tipos 6, 11, 16 y 18 en casos de quienes se presento PCR negativa y seronegativa en la línea base. La eficacia de GARDASIL contra Lesiones genitales externas relacionadas con VPH del tipo 6, 11, 16 o 18 (Condiloma y NIP grados 1, 2 y 3) fue de 90.6% (95% LC: 70.1%, 98.2%). El análisis de los componentes individuales de los puntos griticos demostró los siguientes resultados: 89.3% (95% LC: 65.3%, 97.9%) para condiloma y 100 % (95% LC: < 0.0%, 100.0%) para NIP grados 1, 2 y 3. La eficacia de GARDASIL contra infecciones persistentes relacionadas con VPH del tipo 6, 11, 16 o 18 fue de 85.5% (95% LC: 77.0%, 91.3%). El análisis de serotipos individuales relacionados con VPH demostraron los siguientes resultados: 90.1% (95% LC 75.3%, 96.9%), 94.4% (95% CI: 64.7%, 99.9%), 79.3% (95% CI: 61.9%, 89.6%), y 93.9% (95% CI: 76.3%, 99.3%), para infecciones persistentes relacionadas con VPH tipo 6-, 11-, 16- y 18. Eficacia profiláctica - enfermedad anal causada por VPH de los tipos 6, 11, 16 y 18 en adolescentes y hombres entre los 16 y los 26 años dentro del sub-estudio MSM: Un subestudio del protocolo 020 evaluo la eficacia de GARDASIL contra la enfermedad anal (neoplasia intraepitelial anal y cáncer anal) en una población de 598 MSM. En este sub-estudio, los casos de neoplasias grado 2 y 3 fueron los focos de eficacia usados para evaluar la prevención del cáncer anal relacionado con el VPH. Los análisis primarios de la eficacia de realizaron por población en el protocolo de eficacia 020. GARDASIL fue eficaz en la reducción de de la incidencia de neoplasia intraepitelial anal (NIA) grado 1 (para ambos condiloma y no acuminato), 2 y 3 relacionados con la vacuna de VPH tipos 6, 11, 16 y 18 en aquellos niños o hombres quienes presentaron PCR negativa y seronegativa en la línea base. La eficacia de GARDASIL contra NIA 1, 2 y 3 relacionada con VPH tipos 6, 11, 16 y 18 fue del 77.5% (95% LC: 39.6, 93.3%) Análisis de los componentes individuales de los puntos críticos demostraron los siguientes resultados: 74.9% (95% CI: 8.8%, 95.4%) para NIA grados 2/3 y 73.0% (95% CI: 16.3%, 93.4%) para NIA grado 1 (condiloma y no acuminata). Inmunogenicidad: Análisis Para Medir la Respuesta Inmune: Análisis específicos de tipo con estándares específicos de tipo fueron utilizados para evaluar la inmunogenicidad contra cada tipo de VPH de la vacuna. Estos análisis midieron anticuerpos contra epítopos neutralizantes para cada tipo de VPH, en lugar de los anticuerpos totales dirigidos contra las partículas parecidas al virus de la vacuna. Las escalas para los análisis son únicas para cada tipo de VPH; por lo tanto, las comparaciones entre tipos y con otros análisis carecen de significado. Se demostró que los análisis empleados para medir la respuesta inmune a GARDASIL se correlacionaron con la capacidad para neutralizar los viriones vivos de VPH. Debido a la gran eficacia de GARDASIL en los estudios clínicos, no ha sido posible establecer los niveles mínimos de anticuerpos anti-VPH 6, anti- VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18 que protegen contra la enfermedad manifiesta por VPH. La inmunogenicidad de GARDASIL se evaluó en 23,951 de mujeres y niñas de 9 a 45 años de edad (GARDASIL, N = 12,634; placebo, N = 11,317) y en 5,417 hombres (GARDASIL, N = 3,109; placebo, N = 2,308) y adolescentes de 9 a 26 años de edad. Los análisis primarios de inmunogenicidad se llevaron a cabo en una población de inmunogenicidad con apego al protocolo (IAP). Esta población consistió en individuos que eran seronegativos y tenían una reacción en cadena de la polimerasa (RCP) negativa para el tipo o tipos relevantes de VPH a su ingreso, que mantuvieron una RCP negativa para el tipo o tipos relevantes de VPH hasta un mes después de la tercera dosis (Mes 7), que recibieron las tres dosis de vacuna y que no se desviaron del protocolo del estudio de alguna manera que pudiera interferir con los efectos de la vacuna. La inmunogenicidad fue medida por (1) el porcentaje de pacientes que fueron seropositivos para anticuerpos contra los tipos relevantes de la vacuna de VPH, y (2) los Títulos Geométricos Promedio (TGP). La Respuesta Inmune a GARDASIL en el Mes 7 (Punto en el Tiempo Aproximado al Pico Máximo de Inmunogenicidad): En la población de inmunogenicidad por protocolo en mujeres de 9 a 45 años de edad, la seropositividad en el Mes 7 fluctuó de 96.4% a 99% a través de los 4 tipos de la vacuna y a través de las poblaciones definidas por rango de edad. Los TGPs de los niveles de anticuerpos antiVPH para todos los tipos disminuyeron con la edad. La disminución máxima fue observada entre 9- a 17- y 18- a 26- años de edad. Este hallazgo era de esperarse, ya que las respuestas inmunes a las vacunas generalmente disminuyen con la edad de la vacunación. La eficacia de GARDASIL permaneció alta a pesar de la disminución observada en los TGPs antiVPH relacionados con la edad. Adicionalmente, no hubo casos de avance en la enfermedad relacionada con VPH tipo 18 debido a inmunidad menguante ocurrida en los estudios clínicos. Respuesta inmune a Gardasil en el mes 7 en niños de 7 a hombres de 26 años Punto en el Tiempo Aproximado al Pico Máximo de Inmunogenicidad): En la población de inmunogenicidad por protocolo en niños y hombres de 9 - 26 años, la seropositividad en el mes 7 fluctuó entre 97.4 - 99.9% a través de los 4 tipos de virus en la vacuna y en la población definida por rango de edad. Los GTP anti VPH para todos los tipos disminuyó con la edad: este hallazgo era esperado; de acuerdo con la respuesta inmune esperada con la vacunación; la cual generalmente disminuyeron la edad de la vacunación: la eficacia de GARDASIL permaneció a pesar del decrecimiento observado con relación a la edad en antiVPH TGPs. Respuesta inmune de GARDASIL en el mes 7 en niños y hombres entre los 9 y los 26 años (punto en el tiempo aproximado de mayor inmunogenicidad): En la población de 9 a 26 años por protocolo, el rango de seropositivos en el mes 7 fue de 97.4% al 99.9% a través de la vacuaza contra los 4 tipos y a través de del rango de población definido. TGPs anti VPH para todos los tipos de virus disminuyeron con la edad. Este hallazgo se esperaba, puesto que la respuesta inmune a la vacunación disminuye con la edad de vacunación. La eficacia de GARDASIL permaneció alta a pesar del decrecimiento relacionado con la edad en TPGs anti-VPH Comparación de la eficacia de GARDASIL en los adultos jóvenes y en los adolescentes: Un estudio clínico comparó las respuestas contra el VPH-6, el VPH-11, el VPH-16 y el VPH-18 en niños y niñas de 10 a 15 años de edad con las respuestas en mujeres adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 23 años de edad. Entre los individuos que recibieron GARDASIL, 99.1% a 100% se volvieron seropositivos contra el VPH-6, el VPH-11, el VPH-16 y el VPH-18, respectivamente, al término de un mes después de la tercera dosis. Las respuestas anti-VPH, tanto en niños como en niñas de 10 a 15 años de edad, fueron significativamente superiores a las observadas en las mujeres de 16 a 23 años de edad. Se observaron resultados similares en una comparación de las respuestas anti-VPH un mes después de la tercera dosis en niñas de 9 a 15 años de edad con las respuestas anti-VPH en mujeres adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 23 años de edad, en la base de datos combinada de los estudios de inmunogenicidad de GARDASIL. Con base en estas comparaciones de la inmunogenicidad, la eficacia de GARDASIL en niñas de 9 a 15 años de edad es equiparable a la eficacia de GARDASIL observada en los estudios de Fase III en mujeres adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 26 años de edad. Las respuestas anti-VPH 6, 11, 16 y 18 (TGPs) fueron comparadas entre adolescentes de 9 a 15 años y hombres adultos de 16-26 años. A través de los individuos que recibieron GARDASIL 97.4 al 99.9% se volvieron seropositivos Anti-VPH 6, 11, 16 y 18, alrededor del primer mes después de la tercera dosis. La respuesta anti-VPH en el grupo de 9 a 15 años fue significativamente superior a la observada en el grupo de los 16 a los 26 años de edad. Con base en la comparación de la inmunogenicidad, la eficacia de GARDASIL en niñas de 9-15 años es comparable a la eficacia de GARDASIL observada en mujeres entre los 16 y los 26 años. Adicionalmente, la eficacia de GARDASIL en niños de 9 a 15 años es comparable a la eficacia de GARDASIL observada en estudios en hombres de 16 a 26 años. Persistencia de la RespuestaInmune a GARDASIL: La duración de la inmunidad siguiendo un esquema completo de inmunización con GARDASIL no ha sido establecida. Después de alcanzar el pico máximo en el Mes 7, los anti TGPs para todos los tipos de VPH disminuyeron en el Mes 24 y entonces los niveles se estabilizaron como al inicio. En el Protocolo 007, se observaron picos de los Títulos Geométricos Promedio (TGP) antiVPH 6, antiVPH 11, antiVPH 16 y antiVPH 18 al Mes 7. Los TGP disminuyeron hasta el mes 24 y posteriormente se estabilizaron hasta por lo menos el mes 60 (véase la Figura 1).

Evidencia de Respuesta Anamnésica (Memoria Inmune): La evidencia de respuesta inmune se observó en individuos vacunados que eran seropositivos al (los) tipo(s) de VPH relevantes antes de la vacunación. En un estudio realizado para evaluar la capacidad de inducir memoria inmune, los individuos que recibieron 3 dosis en una primera serie de la vacuna recibieron una dosis de desafío de GARDASIL 5 años después del comienzo de la vacunación. Estos individuos mostraron una respuesta rápida y potente que excedió los TGP antiVPH observados 1 mes Postdosis 3 (Mes 7). Los TGP 1 semana después de la dosis pos desafío fueron 0.9, 2.2, 1.2 y 1.4 veces más altos que los TGP de la Postdosis 3 para los tipos 6, 11, 16 y 18, respectivamente. Los TGP 1 mes después de la dosis pos desafío fueron 1.3, 4.2, 1.5 y 1.7 veces más altos que los TGP de la Postdosis 3 para los tipos 6, 11, 16 y 18, respectivamente. En la semana 1 después de la dosis de desafío, 87.2%, 94.9%, 86.4% y 95.2% de los individuos tuvieron TGP antiVPH 6, antiVPH 11, antiVPH 16 y antiVPH 18 más altos que aquellos detectados en el Mes 60. Adicionalmente, un subgrupo de individuos que recibieron 3 dosis en una primera serie de la vacuna se convirtieron nominalmente en antiVPH 18 seronegativos en el Mes 60. Aunque estos individuos eran nominalmente antiVPH 18 seronegativos, no se detectaron casos de enfermedad relacionada con el VPH tipo 18 entre estos individuos. También mostraron memoria inmune; cuando a estos sujetos se les dio una dosis de desafío de GARDASIL (al Mes 60), 93% y 97% se volvieron antiVPH 18 seropositivos a la semana 1 y en el mes 1 pos desafío, respectivamente; 73% tuvieron niveles de antiVPH 18 al mes 1 pos desafío que fueron más elevados que los niveles antiVPH 18 al Mes 7 (1 mes Postdosis 3). Persistencia de la Respuesta Inmune en los Estudios Fase III de GARDASIL en niñas y mujeres de 9 a 45 años: La seropositividad de antiVPH 6, antiVPH 11, antiVPH 16, y antiVPH 18 fue más alta en el Mes 7, y después disminuyó persistentemente en los puntos de corte en el tiempo. En el Mes 48, la seropositividad del antiVPH fue más alta de los 9 a 15 años de edad y más baja de 35 a 45 años de edad. La disminución en el porcentaje de seropositividad de respuestas para antiVPH fue más grande que la disminución de respuestas para antiVPH 6, antiVPH 11, y antiVPH 16. A pesar de esta disminución, la eficacia de la vacuna permaneció alta, a través de todos los grupos de edad. En la PEPP de los estudios FUTURE I y FUTURE II (mujeres entre 16 a 26 años de edad), la eficacia contra NIC 2/3 o AIS relacionadas con VPH 18 fue del 100% IC de 95%: 86.6%, 100.0%) y la eficacia contra NIC (cualquier grado) o AIS relacionadas con VPH 18 fue de 98.4% (IC de 95%: 90.6%, 100%). En la PEPP de el estudio FUTURE III (mujeres entre 24 a 45 años de edad), la eficacia contra la infección persistente o cervical, vulvar, y enfermedad vaginal relacionadas con VPH 18 fue de 100.0% (IC de 95%: 67.4%, 100.0%). Persistencia de la Respuesta Inmune en los Estudios Fase III de GARDASIL en niños y hombres de 9 a 26 años: La seropositividad de antiVPH 6, antiVPH 11, antiVPH 16, y antiVPH 18 fue más alta en el Mes 7, y después disminuyó persistentemente en los puntos de corte en el tiempo. En el Mes 36, la seropositividad del antiVPH fue más alta de los 9 a 15 años de edad y más baja de los 16 a 26 años de edad. El declive en el porcentaje de seropositividad para anti-VPH 18 fue mayor que el declive presentado en el porcentaje de seropositividad para las respuestas anti-VPH 6, 11, y 16. A pesar de esta disminución, la eficacia de la vacuna permaneció alta a través de los grupos de edad. Flexibilidad del esquema: Todos los individuos evaluados en las poblaciones EAP de los estudios de Fase II y III recibieron el esquema de tres dosis de GARDASIL en el transcurso de un año, independientemente del intervalo entre las dosis. Un análisis de los datos sobre la respuesta inmune sugiere que la flexibilidad de ±1 mes para la segunda dosis (es decir, del mes 1 al mes 3 en el esquema de vacunación) y la flexibilidad de ±2 meses para la tercera dosis (es decir, del mes 4 al mes 8 en el esquema de vacunación) no influye sustancialmente en las respuestas inmunes a GARDASIL (véase Dosificación). Estudios con otras vacunas: La seguridad y la inmunogenicidad de la administración simultánea de GARDASILcon la vacuna contra la hepatitis B (recombinante) (en la misma fecha, pero inyectada en distintos sitios) se evaluaron en un estudio con distribución al azar de 1,871 mujeres que tenían entre 16 a 24 años al ingreso. La respuesta inmune y el perfil de seguridad, tanto de la vacuna contra la hepatitis B (recombinante) como de GARDASIL, fueron similares cuando se les administró en la misma fecha o en fechas distintas. H-B-VAX II [Vacuna hepatitis B (recombinante)]: La seguridad e inmunogenicidad de la co-administración de GARDASILcon H-B-VAX II [vacuna hepatitis B (recombinante)] (en la misma visita, sitios separados de inyección) fueron evaluadas en un estudio randomizado de 1,871 mujeres entre 16 y 24 años de edad en el momento del enrolamiento. La respuesta inmune y el perfil de seguridad para ambas vacunas H-B-VAX IIy GARDASIL fueron similares incluso al ser administradas en la misma visita o en diferentes visitas. Repevax (Difteria, Tetanos, Pertussis (componente acelular)) y Poliomielitis (Vacuna que contiene antigenos inactivados reducidos adsorbidos): La seguridad e inmunogenicidad de la co-administración de GARDASILcon Repevax y vacuna de Polio (en la misma visita, sitios separados de inyección) fueron evaluadas en un estudio randomizado de 843 niños y niñas de 11 a 17 años de edad al momento del enrolamiento. La administración concomitante de GARDASIL con Repevax y vacuna de Polio no interfiere con la respuesta de los anticuerpos a alguno de los componentes de la vacuna. Adicionalmente, el perfil de seguridad fue generalmente similar. Menactra [Vacuna conjugada Meningococo (Grupos A, C, Y y W-135) y Toxoide de Difteria] y Adacel [Vacuna adsorbida de Toxoide de Tétanos, Toxoide reducido de Difteria y Pertussis acelular]: La seguridad e inmunogenicidad de la coadministración de GARDASIL con Menactra y Adacel (la misma visita, sitios separados de inyección) fueron evaluadas en un estudio randomizado de 1040 niños y niñas de 11 a 17 años de edad en el momento del enrolamiento. La administración concomitante de GARDASIL con Menactra y Adacel no interfiere con la respuesta de los anticuerpos a alguno de los componentes de estas vacunas. Adicionalmente el perfil de seguridad fue generalmente similar.

Indicaciones.

GARDASIL es una vacuna indicada en niñas y mujeres de 9 a 45 años para la prevención de cáncer cervical, vulvar, vaginal y anal, lesiones precancerosas o displásicas, verrugas genitales, e infección causada por los tipos de Virus de Papiloma Humano (VPH) que son el objetivo de la vacuna. GARDASIL está indicada para prevenir las siguientes enfermedades: Cáncer de cuello uterino, vulvar, vaginal y anal causado por VPH tipos 16 y 18. Verrugas genitales (condiloma acuminado) causadas por VPH tipos 6 y 11. Además de prevenir las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por VPH tipos 6, 11, 16 y 18: GARDASIL está indicada para la prevención de lo siguiente causado por VPH 6, 11, 16 y 18: Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado 2 y 3 Adenocarcinoma cervical in situ(AIS)- Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) grado 1. Neoplasia Intraepitelial Vulvar (NIV) grado 2 y grado 3. Neoplasia Intraepitelial Vaginal (NIVa) grado 2 y grado 3. NIV grado 1 y NIVa grado 1. Neoplasia intraepitelial anal (AIN) grados 1, 2 y 3. GARDASIL esta indicada en niños y hombres de 9 a 26 años para la prevención de lesiones genitales externas e infecciones y las siguientes enfermedades causadas por los tipos de Virus de Papiloma Humano (VPH) incluidos en la vacuna: Cáncer anal causado por VPH tipo 16 y 18. Verrugas genitales (Condyloma acuminata) causados por VPH de los tipos 6 y 11. Y las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por el VPH de los tipos 6, 11, 16 y 18: Neoplasia intraepitelial anal (AIN) Grados 1, 2 y 3.

Dosificación.

GARDASIL se debe administrar intramuscularmente como 3 dosis separadas de 0.5-mL de acuerdo con el siguiente programa: Primera dosis: en la fecha elegida. Segunda dosis: 2 meses después de la primera dosis. Tercera dosis: 6 meses después de la primera dosis. Se anima a que los individuos cumplan un programa de vacunación de 0, 2, y 6 meses. Sin embargo, en estudios clínicos, se ha demostrado la eficacia en individuos que recibieron las 3 dosis en un periodo de 1 año. Si fuera necesario un programa de vacunación alterno, la segunda dosis se deberá administrar al menos 1 mes después de la primera dosis, y la tercera dosis se deberá administrar al menos 3 meses después de la segunda dosis. Método de Administración: GARDASIL se deberá administrar intramuscularmente en la región deltoide del brazo o en el área anterolateral superior del muslo. GARDASIL no se debe inyectar intravascularmente. Tampoco han sido objeto de estudio la administración subcutánea ni intradérmica. Estos métodos de administración no son recomendados. La jeringa prellenada es sólo para un único uso y no se deberá usar para más de un individuo. Para viales de uso único se debe usar una jeringa y aguja estéril individual para cada individuo. La vacuna se deberá usar tal cual se suministra; no es necesario dilución ni reconstitución. Se deberá usar la dosis completa recomendada de la vacuna. Agitar bien antes de usar. Es necesario agitar bien inmediatamente antes de la administración para mantener la suspensión de la vacuna. Después de agitar bien, GARDASIL es un líquido blanco, turbio. Los productos parenterales del fármaco deberán ser inspeccionados visualmente antes de su administración, con respecto a materia particulada y decoloración. Desechar el producto si existen materias particuladas o si existe decoloración. Uso de Vial de Dosis Única: Retirar la dosis de la vacuna de 0.5-mL del vial de dosis única usando una aguja y jeringa estéril libre de preservantes, antisépticos y detergentes. Una vez que el vial de dosis única ha sido penetrado, la vacuna extraída se deberá usar inmediatamente, y el vial se deberá desechar. Uso de Jeringa Prellenada: Inyectar todo el contenido de la jeringa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes de la vacuna. Los individuos que desarrollen síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de GARDASIL no deben recibir más dosis de GARDASIL.

Reacciones adversas.

Estudios Clínicos: En 7 estudios clínicos (6 controlados con placebo), los individuos recibieron GARDASIL o placebo el día del enrolamiento y aproximadamente 2 y 6 meses después. GARDASIL demostró un perfil de seguridad favorable cuando se comparó con placebo (que contiene aluminio o no). Algunos individuos (0.2%) descontinuaron debido a eventos adversos. En todos los estudios clínicos excepto uno, la seguridad se evaluó usando vigilancia asistida por la cartilla de vacunación (VRC) durante 14 días después de cada inyección de GARDASIL o placebo. Los individuos que fueron monitoreados usando vigilancia asistida por VRC incluyeron 10088 individuos (6996 niñas y mujeres entre 9 y 45 años y 3092 niños y hombres entre 9 y 26 años en el enrolamiento) que recibieron GARDASIL y 7995 individuos que recibieron placebo. Se observaron los siguientes eventos adversos relacionados con la vacuna entre los receptores de GARDASIL a una frecuencia de al menos 1.0% y también a una frecuencia mayor a aquella observada entre los receptores de placebo, se listan de acuerdo a la frecuencia y el sistema de clasificación de órganos. La clasificación por frecuencia es como sigue: Muy común (≥1/10); Común (≥1/100, < 1/10); Poco Común (≥1/1,000, < 1/100); Raro (≥1/10,000, < 1/1,000); Muy Raro ( < 1/10,000). Experiencias Adversas Clínicas Relacionadas en niñas y mujeres de 9-45 años: Desórdenes del sistema nervioso:Muy común: dolor de cabeza. Común: mareos. Desórdenes Gastrointestinales: Común: nausea. Desórdenes Músculo esqueléticos y del tejido conectivo: Común: dolor en extremidad. Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Muy Común: pirexia. Las siguientes reacciones en el lugar de la inyección ocurrieron con una mayor incidencia en el grupo que recibió GARDASIL comparado con el grupo de placebo que contiene adyuvante o el grupo de placebo de solución salina. Muy común:eritema, dolor, e hinchazón. Comunes: prurito y bruising. La mayoría de reacciones en el lugar de la inyección fueron leves a moderadas. Asimismo, el broncoespasmo fue muy raramente reportado como un evento adverso serio. Eventos adversos relacionados con la Vacuna en niños y hombres de 9 - 26 años. Trastornos del sistema nervioso: Comunes: Cefalea. Trastornos generales y del sitio de administración: Comunes: Pirexia. Las siguientes reacciones en el sitio de inyección ocurrieron con mayor incidencia en el grupo que recibió GARDASIL comparados con los grupos administrados con coadyuvante con sulfato de aluminio hidroxifosfato el grupo placebo con solución salina. Muy Comunes: Eritema, dolor e Hinchazón. Las siguientes reacciones en el sitio de inyección ocurrieron con mayor incidencia en el grupo que recibió GARDASIL comparados con el grupo administrado con coadyuvante con sulfato de aluminio hidroxi fosfato. Comunes: Hematoma. La mayoría de las reacciones en el sitio de inyección fueron de leves a moderadas. Administración concomitante con otras vacunas: La seguridad de GARDASIL cuando se administró concomitantemente con otras vacunas fue evaluada en estudios clínicos. La frecuencia de experiencias adversas observadas con la administración concomitante con la vacuna de hepatitis B (recombinante) fue similar a la frecuencia cuando GARDASIL fue administrada sola. Hubo un incremento en dolor de cabeza e inflamación en el sitio de inyección cuando GARDASIL fue administrado concomitantemente con la vacuna (Difteria, Tétanos, Pertussis (componente acelular) y vacuna de Poliomielitis. Hubo un incremento en la inflamación en el sitio de inyeccion cuando GARDASIL fue administrada concomitantemente con Menactra y Adacel. La mayoría de esta experiencias adversas luego de la administración concomitante con otras vacunas fueron reportadas como de intensidad leve a moderada. Reportes de Post-comercialización: Las siguientes experiencias adversas han sido reportadas espontáneamente durante el uso post-aprobación de GARDASIL. Debido a que estas experiencias adversas fueron reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar realmente su frecuencia o establecer la relación causal de exposición a la vacuna. Infecciones e infestaciones:Celulitis. Desórdenes en el sistema circulatorio y linfático:Trombocitopenia purpura idiopática, linfoadenopatía. Desórdenes del sistema nervioso:Encefalomielitis diseminada aguda, vértigo, síndrome de Guillain-Barré, dolor de cabeza, síncope algunas veces acompañado de movimientos tónico-clónicos. Desórdenes gastrointestinales:náusea, vómito. Desórdenes Músculo esqueléticos y del tejido conectivo:artralgia, mialgia. Desórdenes Generales y del sitio de administración:Astenia, fatiga, debilidad, escalofríos. Desórdenes del sistema inmune:Hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, broncoespasmo y urticaria.

Precauciones.

General: Como es el caso de cualquier vacuna, la vacunación con GARDASIL puede no producir protección en todos los receptores de la vacuna. Esta vacuna no está destinada para ser usada para el tratamiento de lesiones genitales externas activas, cáncer de cuello uterino, vulvar, o vaginal; NIC, NIV, o NIVa. Esta vacuna no protegerá contra enfermedades que no son causadas por VPH. Como sucede con todas las vacunas inyectables, siempre deberá estar fácilmente disponible un tratamiento médico apropiado en caso de reacciones anafilácticas raras después de la administración de la vacuna. Sincope (Desmayos) pueden presentarse después de la vacunación, especialmente en adolescentes y adultos jóvenes. El síncope alguna veces asociados con caídas, se ha presentado depuse de la vacunación con GARDASIL, por lo tanto, se debe realizar observación cuidadosa de los pacientes por 15 minutos después de la aplicación de GARDASIL (Ver Efectos colaterales, Reportes Post-comercialización). La decisión para administrar o retrasar la vacunación debido a una enfermedad febril actual o reciente depende en gran medida de la gravedad de los síntomas y su etiología. La fiebre baja y la infección leve de las vías respiratorias superiores generalmente no son contraindicaciones para la vacunación. Los individuos con respuesta inmunitaria deficiente, ya sea por el uso de terapia inmunosupresora, un defecto genético, infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), u otras causas, podrían tener reducida la respuesta de los anticuerpos a la inmunización activa (ver Interacciones). Esta vacuna deberá administrarse con precaución a los individuos con trombocitopenia o algún trastorno de coagulación debido a que puede ocurrir hemorragia después de la administración intramuscular en estos individuos. Embarazo: Estudios en Ratas Hembras: Estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. GARDASIL indujo una respuesta de anticuerpos específica contra los tipos 6, 11, 16, y 18 de HPV en ratas embarazadas después de una o múltiples inyecciones intramusculares. Los anticuerpos contra los 4 tipos de VPH se transfirieron a la descendencia durante la gestación y posiblemente durante la lactancia. Estudios Clínicos en Humanos: Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son indicativos de la respuesta humana, se debe evitar el embarazo durante el régimen de vacunación para GARDASIL. En estudios clínicos, las mujeres se sometieron a la prueba de embarazo en orina antes de la administración de cada dosis de GARDASIL. Las mujeres que estaban embarazadas antes de terminar el régimen de 3 dosis de GARDASIL recibieron instrucciones de postergar la culminación de sus regímenes de vacunación hasta el término del embarazo. Dichos regimenes no estándares produjeron respuestas anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16, y anti-VPH 18 después de la dosis 3 que fueron comparables con aquellas observadas en mujeres que recibieron un régimen de vacunación estándar de 0, 2, y 6 meses (ver Dosis y via de administración). Durante las pruebas clínicas, 3819 mujeres (vacuna N= 1894 vs. placebo N= 1925) presentaron al menos un embarazo. En general, las proporciones de embarazos con un resultado adverso, definidas como el número combinado de abortos espontáneos, muerte fetal tardía y casos de anormalidades congénitas de el número total de embarazos con resultados conocidos (y excluyendo terminaciones electivas), fueron 22.6% (446/1973) en individuos que recibieron Gardasil y 23.1% (460/1994) en individuos que recibieron placebo. Se realizaron sub-análisis adicionales para evaluar los embarazos con inicio estimado dentro de los 30 días o más de 30 días de la administración de una dosis de GARDASIL o placebo. Para los embarazos con inicio estimado dentro de los 30 días de la vacunación, se observaron 5 casos de anomalía congénita en el grupo que recibió GARDASIL comparado con 1 caso de anomalía congénita en el grupo que recibió placebo. Por el contrario, en embarazos con inicio más de 30 días después de la vacunación, se observaron 40 casos de anomalía congénita en el grupo que recibió GARDASIL comparado con 33 casos de anomalía congénita en el grupo que recibió placebo. Los tipos de anomalías observados fueron consistentes (independientemente de cuando ocurrió el embarazo en relación con la vacunación) con aquellos generalmente observados en embarazos de mujeres en edades entre 16 a 45 años. De este modo, no hay evidencia para sugerir que la administración de GARDASILafecte de manera adversa la fertilidad, el embarazo, o los resultados en los niños. Madres en periodo de lactancia: No se sabe si los antígenos o anticuerpos de la vacuna inducidos por la vacuna son excretados en la leche materna. GARDASILse puede administrar a mujeres que amamantan. GARDASILo placebo fueron dados a un total de 1133 madres que amamantan durante la relevante Fase III de los estudios clínicos. En estos estudios, los índices de eventos adversos en la madre y el lactante fueron comparables entre los grupos de vacunación. Asimismo, la inmunogenicidad de la vacuna fue comparable entre las madres que amamantan y las mujeres que no amamantan durante la administración de la vacuna. Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de GARDASILno se ha evaluado en niños menores de 9 años. Pacientes de edad avanzada: La seguridad y eficacia de GARDASILno se ha evaluado en adultos mayores de 45 años. Uso en otras poblaciones especiales: La seguridad, inmunogenicidad y eficacia de GARDASILno se ha evaluado por completo en individuos infectados por VIH.

Advertencias.

Ver Precauciones. Advertencias sobre algún excipiente: No aplicable.

Interacciones.

Uso con Otras Vacunas: Los resultados de los estudios clínicos indican que GARDASIL se puede administrar de manera concomitante (en un lugar diferente de aplicación de la inyección) con HBVAX II (vacuna de Hepatitis B recombinante., Menactra [Vacuna conjugada Meningococo (Grupos A, C, Y y W-135) y Toxoide de Difteria], Adacel [Vacuna adsorbida de Toxoide de Tétanos, Toxoide reducido de Difteria y Pertussis acelular], Repevax (Difteria, Tetanos, Pertussis (componente acelular)) y vacuna de Poliomielitis (Vacuna que contiene antigenos inactivados reducidos adsorbidos). Uso con Medicamentos Comunes: En estudios clínicos para niñas y mujeres (de 16 a 26 años), 11.9%, 9.5%, 6.9%, y 4.3% de los individuos usaron analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos, y preparaciones de vitaminas, respectivamente. En un estudio clínico en mujeres (de 24 a 45 años) 30.6%, 20.2%, 11.6%, y 7.5% de los individuos usaron analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos, y preparaciones de vitaminas, respectivamente. La eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna no sufrieron impacto por el uso de estos medicamentos. Uso con Anticonceptivos Hormonales: En estudios clínicos, 50.2% de mujeres (de 16 a 45 años) que recibieron GARDASIL usaron anticonceptivos hormonales. El uso de anticonceptivos hormonales al parecer no afectó las respuestas inmunitarias a GARDASIL. Uso con Esteroides: En estudios clínicos de niñas y mujeres (de 16 a 26 años), 1.7% (n = 158), 0.6% (n = 56), y 1.0% (n = 89) de los individuos usaron inmunosupresores inhalados, tópicos y parenterales, respectivamente. En un estudio clínico en mujeres (de 24 a 45 años), 1.4% (n = 27) usaron corticosteroides para uso sistémico. Los corticosteroides fueron administrados cerca del tiempo de la administración de una dosis de GARDASIL. Estas medicinas al parecer no afectaron las respuestas inmunitarias a GARDASIL. Muy pocos individuos en los estudios clínicos estaban tomando esteroides, y se presume que la cantidad de inmunosupresión fue baja. Uso con Medicamentos Inmunosupresores Sistémicos: No existe información sobre el uso concomitante de inmunosupresores potentes con GARDASIL. Los individuos que reciben terapia con agentes inmunosupresores (dosis sistémicas de corticosteroides, antimetabolitos, agentes alquilantes, agentes citotóxicos) pueden no responder de manera óptima a la inmunización activa (ver Precauciones, General).

Incompatibilidades.

No se conocen.

Conservación.

Consérvese en refrigeración entre 2°C y 8°C. No congelar. Protéjase de la luz. GARDASIL se debe administrar lo más pronto posible después de sacarlo del refrigerador. GARDASIL puede estar fuera de refrigeración (a una temperatura de 25°C/77°F o menor) durante un tiempo total de no más de 72 horas.

Sobredosificación.

Han habido informes de administración de dosis de GARDASIL superiores a las recomendadas. En general, el perfil de eventos adversos report

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con GARDASIL .

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