BRIMOLOL

Simpaticomimético en combinación con bbloqueadores para la reducción de la presión intraocular.

Descripción.

El BRIMOLOL®es la combinación de un agonista aadrenérgico selectivo, con un antagonista badrenérgico no selectivo, que se encuentra indicado para la reducción de la presión intraocular elevada (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que requieren tratamiento complementario o reemplazo de la terapia previa debido a un control inadecuado de la PIO. Ambos fármacos, la Brimonidina y el Timolol tienen un inicio de acción rápido, con pico de efecto hipotensor ocular el cual empieza en menos dos horas después de la administración en el caso de la Brimonidina y de una a dos horas para el Timolol. Los principios activos en el BRIMOLOL®logran la reducción de la presión intraocular con un efecto mínimo sobre los parámetros cardiovasculares y pulmonares. La brimonidina actúa como un agonista aadrenérgico; está indicado para la reducción de la presión intraocular elevada (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. El aumento de la PIO que se encuentra en la enfermedad glaucomatosa, representa un factor de riesgo importante para la pérdida del campo visual. Cuanto más alto sea el nivel de la PIO, mayor es la probabilidad de daño del nervio óptico. La brimonidina tartrato logra la reducción de la presión intraocular con un efecto mínimo sobre los parámetros cardiovasculares y pulmonares. Estudios posteriores a su desarrollo mediante fluorofotometría, realizados en animales y en humanos, sugieren que el tartrato de brimonidina reduce la producción de humor acuoso y aumenta el flujo de salida uveoescleral, por lo que se podría presumir un doble mecanismo de acción. Varios estudios han demostrado que la Brimonidina puede disminuir la excitotoxicidad mediada por Glutamato en modelos de Glaucoma. El Timolol es un agente bloqueador adrenérgico ß1 y ß2 (no selectivo). El mecanismo exacto de la disminución de la presión intraocular ocular no está establecido, sin embargo, parece que reduce la producción de humor acuoso al actuar como un antagonista de los receptores ß en el epitelio no pigmentado de los procesos ciliares. El maleato de timolol reduce la presión intraocular en el ojo con presión normal o elevada, además no presenta efecto sobre el tamaño pupilar o la acomodación, comparado con la miosis producida por los agentes colinérgicos.

Composición.

BRIMOLOL®contiene brimonidina 0,2%, timolol 0,5%, excipientes c.s. Cada mL de la solución contiene 2 mg de brimonidina tartrato y 5 mg de timolol maleato. Contiene de 22 a 27 gotas de la solución por cada mL.

Propiedades.

Mecanismo de Acción:La Brimonidina es un agonista aadrenérgico, ejerce su efecto de disminución de la presión intraocular, al modificar el flujo sanguíneo hacia la zona y disminuir la producción de humor acuoso. Tiene un pico de su efecto hipotensor ocular, que ocurre a las dos horas tras su administración. El epitelio ciliar no pigmentado de los procesos ciliares tiene en sus membranas receptores postsinápticos a1, a2 y b, los cuales al ser estimulados por la noradrenalina estimulan la producción de humor acuoso; así mismo en la terminal presináptica se encuentran receptores a2 que al ser activados por la noradrenalina liberada por la misma célula, cumplen una función de regulación de la liberación de éste neurotransmisor. Si se estimula de una manera farmacológica con la brimonidina el receptor a2 presináptico, se ejerce un freno a la liberación de noradrenalina y de esta manera no se estimularán los receptores postsinápticos a1, a2 y bde la membrana ciliar lo que llevaría a una disminución en la producción del humor acuoso y la consecuente reducción de la PIO. El Timolol es un agente bloqueador no selectivo de los receptores betaadrenérgicos (ß1 y ß2), carece de actividad simpaticomimética intrínseca, depresora miocárdica directa o anestésica local (estabilizadora de membrana) significativas. Actúa al antagonizar la acción que tiene la noradrenalina de aumentar la producción del humor acuoso sobre el epitelio no pigmentado de los procesos ciliares. Los estudios con tonografía y fluorofotometría apoyan este mecanismo de acción y constituyen la base de la teoría farmacodinámica de la sustancia. Un mecanismo adicional puede ser un ligero incremento en el reflujo o drenaje del humor acuoso.

Farmacología.

Absorción: Después de la administración ocular de una solución de brimonidina entre 0,1 y 0,2%, las concentraciones plasmáticas pico se encontraron entre 0,5 a 2,5 horas después y comenzaron a disminuir progresivamente, con una vida media sistémica de aproximadamente 2 horas. Es absorbida principalmente a través de la superficie de la córnea. En un estudio de la concentración plasmática del fármaco en seis voluntarios adultos sanos, la exposición sistémica al Timolol se determinó después de la administración dos veces al día de Timolol 0,5%. La concentración plasmática máxima media después de la dosificación por la mañana fue de 0,46 ng / mL y después de la dosificación por la tarde fue de 0,35 ng/mL. Distribución: No se ha estudiado muy bien la distribución de la brimonidina, pero al ser absorbida permanece en el humor acuoso de donde es drenada por la malla trabecular; se estima que tiene una unión a proteínas plasmáticas del 29% aproximadamente. El Timolol no se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, es decir, menos del 10% en diálisis de equilibrio y aproximadamente 60% por ultrafiltración. Metabolismo:En los seres humanos, al llegar a la circulación sistémica la brimonidina es ampliamente metabolizado por el hígado a varios metabolitos que no han sido bien determinados; al parecer esta acción es realizada por el complejo enzimático P-450. El Timolol se metaboliza parcialmente por el hígado y sus metabolites, así como el fármaco intacto, se excretan por el riñón. Eliminación: La excreción urinaria es la principal vía de eliminación de la brimonidina y sus metabolitos. Aproximadamente el 87% de la dosis administrada por vía oral de brimonidina marcada con radioisótopos, se eliminó en el plazo de 120 horas, encontrando un 74% en la orina. La vida media sistémica aparente, de Timolol fue aproximadamente 7 horas después de la administración ocular, finalmente es excretado por el riñón, en forma de metabolitos y Timolol sin cambios.

Indicaciones.

BRIMOLOL®está indicado para el tratamiento de la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o hipertensión ocular.

Dosificación.

Adultos:La dosis habitual de BRIMOLOL®es de una gota en el ojo afectado, dos veces al día (una gota cada doce horas). Adultos mayores:No se ha encontrado que sea necesario ajustar la dosificación para este grupo poblacional, por tanto se puede emplear la misma dosificación que en el adulto. Niños y menores de 18 años:No hay evidencia clínica suficiente que permita establecer la seguridad y la eficacia en este grupo poblacional.

Contraindicaciones.

Está contraindicado en pacientes con asma bronquial, historia de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa, bradicardia sinusal, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca evidente, shock cardiogénico, pacientes que estén recibiendo terapia con inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) o hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

Embarazo y lactancia.

Categoría C: No hay estudios suficientes, bien controlados, que permitan verificar la seguridad de la brimonidina en combinación con el timolol durante el embarazo. Lactancia: No se sabe si la brimonidina se excreta en la leche materna humana, aunque en estudios con animales, ha sido encontrada en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe sopesar la relación riesgo beneficio para el paciente y el médico tratante debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento. El timolol ha sido detectado en la leche materna después de la administración de medicamentos por vía oral y oftálmica.

Reacciones adversas.

Los estudios realizados con brimonidina reportan como eventos adversos conjuntivitis alérgica, hiperemia conjuntival y prurito ocular, en 10 a 20% de los sujetos tratados. El 5,9% de los pacientes estudiados reportaron sensación de ardor, foliculosis conjuntival, hipertensión, reacciones alérgicas locales (oculares), sequedad en la boca y alteraciones visuales. Entre el 1 y el 4% de los pacientes presentaron alteración del gusto, reacciónes alérgicas, astenia, blefaritis, blefaroconjuntivitis, visión borrosa, bronquitis, cataratas, edema conjuntival, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, tos, mareos, dispepsia, disnea, lagrimeo, secreción ocular, sequedad ocular, irritación ocular, dolor ocular, edema palpebral, eritema palpebral, fatiga, conjuntivitis folicular, sensación de cuerpo extraño, trastornos gastrointestinales, dolor de cabeza, hipercolesterolemia, hipotensión, infecciones (principalmente resfriados e infecciones respiratorias), insomnio, queratitis, alteraciones de las pestañas, faringitis, fotofobia, erupción, rinitis, infección en los senos paranasales, sinusitis, somnolencia, escozor, queratopatía punctata superficial, lagrimeo, alteraciones del campo visual, desprendimiento del humor vítreo, trastornos de humor vítreo y empeoramiento de la agudeza visual. Menos del 1% de los pacientes presentaron erosión corneal, orzuelo, sequedad nasal. La continua depresión del miocardio con b-bloqueadores (incluido el timolol oftálmico), al cabo de cierto tiempo puede dar lugar a insuficiencia cardiaca en pacientes sin antecedentes. Con el timolol se han reportado los siguientes eventos adversos: blefaritis, conjuntivitis o queratitis, erupción cutánea, urticaria, prurito, alteraciones de la visión, ansiedad, dolor en el pecho, confusión, diarrea, mareos, alucinaciones, cefaleas, palpitaciones, bradicardia, náuseas, vómitos, cansancio o debilidad no habituales, sibilancias o disnea, los cuales requieren valoración médica.

Precauciones.

El BRIMOLOL ®debe ser utilizado con precaución, en pacientes que cursen con insuficiencia vascular, como sucede en los pacientes con insuficiencia cerebral o coronaria, fenómeno de Raynaud, hipotensión ortostática o tromboangeítis obliterante. La estimulación simpática puede ser esencial para el apoyo de la circulación de las personas con disminución de la contractilidad miocárdica y su inhibición por bloqueo de los receptores badrenérgicos puede precipitar una insuficiencia más grave. Los pacientes con antecedente de atopia o antecedente de reacciones anafilácticas a diversos alergenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida accidental, diagnóstica o terapéutica con alergenos tales. Estos pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas. El bloqueo de los receptores badrenérgicos se ha informado que puede potenciar la debilidad muscular de forma compatible con determinados síntomas miasténicos (por ejemplo, ptosis, diplopía, y debilidad generalizada). El timolol se ha notificado en raras ocasiones para aumentar la debilidad muscular en algunos pacientes con miastenia gravis o síntomas miasténicos. Durante una cirugía con anestesia general, los reflejos normales del corazón a catecolaminas pueden verse afectados, por tanto, se recomienda la suspensión del producto si va a someterse al paciente a esta clase de procedimientos. Contiene cloruro de benzalconio que puede depositarse en los lentes de contacto blandos, estos deben colocarse 15 minutos después de la aplicación del fármaco.

Interacciones.

Se ha observado que puede ocurrir un efecto de bloqueo badrenérgico sistémico (por ejemplo, disminución del ritmo cardíaco y depresión del miocardio) durante el tratamiento combinado con inhibidores del CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, ISRS) y timolol. A pesar de que no se han realizado estudios sobre las interacciones específicas, se debe tener precaución con los efectos aditivos o de aumento de potencia de depresores del sistema nervioso central (alcohol, barbitúricos, opiáceos, sedantes o anestésicos). La combinación de un agonista aadrenérgico con un antagonista badrenérgico, puede volver a un paciente susceptible de presentar cifras tensiónales bajas, por tanto, se debe tener precaución al utilizarla en conjunto con antihipertensivos o glucósidos cardiacos. Los pacientes que están recibiendo un bloqueador badrenérgico por vía oral, deben controlar los posibles efectos de adición, tanto sistémicos como sobre la presión intraocular. El uso concomitante de dos agentes tópicos bloqueadores badrenérgicos no está recomendado. Se debe tener precaución en la administración conjunta de agentes bloqueadores badrenérgicos y los antagonistas de calcio por vía oral o intravenosa, debido a posibles alteraciones de la conducción auriculoventricular, insuficiencia ventricular izquierda e hipotensión. En pacientes con insuficiencia cardiaca, la administración concomitante debe ser evitada. Se debe tener especial precaución en pacientes que estén recibiendo terapia con fármacos que repleten los niveles de las catecolaminas como la reserpina, por la posibilidad de presentar efectos aditivos de hipotensión. Ha sido demostrado que los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto hipotensor de la clonidina. Este fenómeno no se ha podido comprobar para la brimonidina, pero se recomienda precaución. Los inhibidores de la monoamino oxidasa teóricamente pueden interferir en el metabolismo de la brimonidina aumentando sus concentraciones sistémicas y provocando hipotensión.

Conservación.

Recomendaciones Generales:Almacenar a temperatura inferior a 30°C. Manténgase fuera del alcance de los niños. Medicamento de venta con fórmula médica. No usar este producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.

Sobredosificación.

No se conocen reportes sobre la sobredosis en humanos a través de la vía oftálmica. Existe muy poca información sobre la ingesta accidental de brimonidina, la única reacción adversa notificada hasta la fecha ha sido hipotensión, la mayoría de los casos reportados provienen de niños que ingirieron accidentalmente el medicamento mientras recibían tratamiento para el glaucoma congénito. No existe información al respecto de la toxicidad aguda de Brimonidina, pero por la farmacodinamia del producto, se puede esperar que aparezca hipotensión, mareo y somnolencia. En el manejo clínico se deben realizar medidas generales de soporte y vigilar estrechamente al paciente, monitorizando sus parámetros cardiovasculares y su estado hemodinámico. Se puede plantear la posibilidad de realizar un lavado gástrico siempre y cuando se pueda asegurar la vía aérea del paciente. Se han notificado casos de sobredosis accidental con la solución oftálmica de timolol, resultando en efectos sistémicos similares a los observados con los agentes bloqueadores badrenérgicos como mareos, dolor de cabeza, dificultad respiratoria, bradicardia, broncoespasmo y paro cardíaco. El tratamiento de una sobredosis oftálmica incluye terapia de apoyo y sintomático. El tratamiento de una sobredosis oral incluye terapia de soporte y sintomática, es recomendable mantener la vía aérea permeable en todo momento, mediante las medidas requeridas según sea el caso.

Presentación.

BRIMOLOL®, solución oftálmica estéril, frasco por 5 ml de brimonidina al 0,2% y timolol al 0,5% (Reg. San. No. INVIMA 2012 M-0012974).

Nota.

TECNOQUÍMICAS S.A. Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico: Teléfono: 01 8000 523339. eMail: [email protected]. Calle 23 No. 7 - 39. Cali, Colombia. www.tecnoquimicas.com.

Revisión.

Versión 30/06/2015.