TRAYENTA

Hipoglucemiante.

Composición.

1 comprimido recubierto contiene 5 mg de 1H-Purina-2,6-diona, 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-7-(2-butin-1-yl)-3,7-dihidro-3-metil-1-[(4-methyl-2-quinazolinil)metil]- (= Linagliptina). Excipientes**: manitol, almidón pre gelatinizado, almidón de maíz, copovidona, estereato de magnesio, Opadry® Rosa (02F34337).

Farmacología.

Grupo Farmacológico:inhibidor de la DPP-4, ATC código: A10BH05. Linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasa 4, EC 3.4.14.5), la cual está involucrada en la inactivación de las hormonas incretínicas como el GLP-1 y GIP. Estas hormonas son rápidamente degradadas por la enzima DPP-4. Ambas hormonas incretÍnicas están involucradas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas son secretadas a bajos niveles basales a lo largo del día y los niveles aumentan inmediatamente después de la ingesta de comida. GLP-1 y GIP aumentan la biosíntesis de insulina y la secreción desde las células beta del páncreas en presencia de niveles sanguíneos de glucosa normales o elevados. Además, GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células pancreáticas alfa, resultando en una reducción en la producción de glucosa hepática. Linagliptina (TRAYENTA®) se une muy efectivamente a DPP-4 de una manera reversible, lo que lleva a un incremento sostenido y prolongación de los niveles de incretina activa. TRAYENTA®, dependiendo de los niveles de glucosa, aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón resultando en una mejora global de la homeostasis de la glucosa. Linagliptina se une selectivamente a DPP-4 y muestra una selectividad 10000 veces mayor versus DPP-8 o DPP-9 in vitro. Linagliptina en monoterapia:La eficacia y seguridad de la monoterapia con Linagliptina fue evaluada en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración. El tratamiento con una dosis diaria de 5 mg de Linagliptina brinda una mejora significativa en la HbA1c (cambio de -0.69% comparado con placebo), en pacientes con HbA1c de base de aproximadamente 8%. Linagliptina también mostró mejoría significativa en los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas, glucosa 2 horas postpradial y una mayor proporción de pacientes alcanzó la meta de HbA1c < 7.0%, comparado con placebo. La mejora en HbA1c no se vio afectada por género, edad, raza, IMC basal, presencia de síndrome metabólico o un índice estándar de resistencia a la insulina. El tratamiento con Linagliptina 5 mg al día mejoró significativamente marcadores indirectos de la función de las células beta, incluyendo el Modelo de Evaluación de Homeostasis, radio proinsulina-insulina, y medidas de respuesta de las células beta por las pruebas frecuentes de tolerancia oral a la glucosa. La incidencia observada de hipoglicemia en pacientes tratados con Linagliptina fue similar a placebo. El peso corporal no fue significativamente diferente entre los 2 grupos. Monoterapia con Linagliptina en pacientes no aptos para Metformina: La eficacia y seguridad de Linagliptina también se evaluó en pacientes para los cuales la terapia con metformina no es apropiada, debido a intolerancia o contraindicación, en un estudio doble ciego controlado con placebo de 18 semanas de duración, seguido de un período de 34 semanas de extensión de seguridad (pacientes con placebo cambiados a glimepirida). Linagliptina produjo mejoría significativa en HbA1c, (cambio de -0.60% comparado con placebo), con una media de HbA1c de base de 8.09%. El cambio promedio desde el nivel basal de HbA1c se mantuvo constante para linagliptina desde la semana 18 a la semana 52. Linagliptina también mostró mejoría significativa en los niveles de glucosa plasmática en ayunas, y una mayor proporción de pacientes alcanzaron la meta de HbA1c < 7.0%, comparado con placebo. La incidencia observada de hipoglicemia en pacientes tratados con Linagliptina fue similar a placebo y fue menor que los observados con glimepirida durante la extensión de la seguridad. No hubo una diferencia significativa en el peso corporal entre los 2 grupos durante el control con placebo de 18 semanas, y los pacientes tratados con glimepirida presentaron un aumento en el peso corporal durante la extensión de la seguridad. Datos de monoterapia con Linagliptina por 12 semanas en comparación con placebo y datos de 26 semanas en comparación con un inhibidor dea-glucosidasa (voglibosa):La eficacia y seguridad de la monoterapia con Linagliptina también se evaluó en pacientes japoneses en un estudio doble ciego versus placebo de 12 semanas de duración, y versus voglibosa (inhibidor de a-glucosidasa) por 26 semanas. Linagliptina (5 mg) brindó una mejoría significativa en HbA1c, (cambio de -0.87% comparado con placebo) después de 12 semanas con una HbA1c basal de 8.0%. Linagliptina (5mg) también mostró una mayor mejoría de HbA1c en comparación con voglibosa, (cambio de -0.32% comparado con voglibosa) después de 26 semanas con una HbA1c basal de 8.0%. Linagliptina también mostró mejoría significativa en la glucosa plasmática en ayunas y una mayor proporción de pacientes alcanzó la meta de HbA1c < 7.0%, comparado con placebo y voglibosa. La incidencia observada de hipoglicemia en pacientes tratados con Linagliptina fue similar a placebo y voglibosa. El peso corporal no difirió significativamente entre Linagliptina (5mg) y placebo después de 12 semanas de tratamiento. Pacientes tratados con Linagliptina mostraron una pequeña disminución en el peso corporal (-0.16kg) después de 26 semanas, comparado con una disminución significativamente mayor en el peso corporal en pacientes tratados con voglibosa (-1.04 kg). Linagliptina como complemento a la terapia con metformina: La eficacia y seguridad de Linagliptina en combinación con metformina fue evaluada en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración. Linagliptina brindó mejoría significativa en HbA1c, (cambio de -0.64% comparado con placebo), con una HbA1c basal de 8% en promedio. Linagliptina también mostró mejoría significativa en la glucosa plasmática en ayunas, glucosa 2 horas postprandial y una mayor proporción de pacientes alcanzó la meta de HbA1c < 7.0%, comparado con placebo. La incidencia observada de hipoglicemia en pacientes tratados con Linagliptina fue similar a placebo. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos. La eficacia y seguridad de linagliptina en combinación con metformina se evaluó en un estudio factorial de 24 semanas controlado con placebo. Linagliptina 2,5 mg dos veces al día en combinación con metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día) proporcionó incrementos significativos en los parámetros glucémicos en comparación con cualquier monoterapia (media inicial HbA1c 8,65%). La diferencia media del tratamiento de la HbA1c entre la terapia de combinación linagliptina + metformina en comparación con la monoterapia con metformina desde el inicio hasta la semana 24 (LOCF) fue -0,51% (IC 95%: -0.73, -0.30, p < 0,0001) para linagliptina 2,5 mg + 1000 mg de metformina dos veces día en comparación con 1000 mg de metformina dos veces al día, -0,58% (IC 95%: -0.79, -0.36, p < 0,0001) para linagliptina 2,5 mg + 500 mg de metformina dos veces al día en comparación con 500 mg de metformina dos veces al día. El cambio promedio corregido con placebo de HbA1c desde línea de base para 2.5/metformina Linagliptina 1000 mg dos veces al día fueron 1,71%, lo que llevó a control de HbA1c ( < 7,0%) en el 53,6% de los pacientes (frente al 30,7% en la monoterapia con 1000 mg de metformina dos veces al día). La reducción media de HbA1c fue generalmente mayor para los pacientes con mayores valores iniciales de HbA1c. El efecto sobre los lípidos plasmáticos fue generalmente neutro. La disminución en el peso corporal con la combinación de Linagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina sola o placebo; no hubo ningún cambio desde el nivel basal en los pacientes con Linagliptina sola. La incidencia de hipoglucemia fue similar en los grupos de tratamiento (placebo 1,4%, Linagliptina 5 mg 0%, metformina 2,1% y 2,5 mg Linagliptina más metformina dos veces al día 1,4%). Además, este estudio incluyó pacientes (n = 66) con hiperglucemia más grave (HbA1c basal >/ = 11%) que fueron tratados con Linagliptina abierto dos veces al día 2,5 mg y 1000 mg de metformina. En este grupo de pacientes, la base de referencia el valor medio de HbA1c fue de 11,8% y la media de glucemia en ayunas fue 261,8 mg / dl. Una disminución promedio del valor inicial de -3.74% en la HbA1c (n = 48) y -81,2 mg / dl para GPA (n = 41) se observó en pacientes que completaron el periodo de 24 semanas de prueba sin tratamiento de rescate. En el análisis LOCF incluyendo todos los pacientes con mediciones de punto final primario (n = 65) en la última observación, sin cambios en el tratamiento de rescate desde la línea base fueron -3.19% para HbA1c y -73,6 mg / dl para GPA. La eficacia y seguridad de Linagliptina 2,5 mg dos veces al día frente a 5 mg una vez al día en combinación con metformina en pacientes con control glucémico insuficiente a la monoterapia con metformina se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración. Linagliptina (2,5 mg dos veces al día y 5 mg una vez al día) añadida a metformina proporcionó incrementos significativos en los parámetros glucémicos en comparación con el placebo. Linagliptina 5 mg una vez al día y 2,5 mg dos veces al día resultaron comparables (IC: -0,07; 0,19) una reducción significativa de HbA1c de -0,80% (respecto al valor basal 7,98%), y -0,74 (desde el valor basal 7,96%) en comparación con el placebo. Linagliptina (2,5 mg dos veces al día y 5 mg al día) también mostraron mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (FPG), y una porción mayor de los pacientes logró un objetivo HbA1c de < 7.0%, en comparación con el placebo. La incidencia observada de hipoglucemia en pacientes tratados con Linagliptina fue similar al placebo. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos. Linagliptina como complemento a la terapia con una sulfonilurea: La eficacia y seguridad de Linagliptina en combinación con una sulfonilurea fue evaluada en un estudio doble ciego controlado con placebo de 18 semanas de duración. Linagliptina brindó mejoría significativa en HbA1c, (cambio de -0.47% comparado con placebo), con una HbA1c basal de 8.6% en promedio. Linagliptina también mostró un aumento significativo en el número de pacientes que alanzaron la meta de HbA1c < 7.0%. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos. Linagliptina como complemento a la terapia combinada de metformina y una sulfonilurea:Un estudio controlado con placebo de 24 semanas de duración, fue conducido para evaluar la eficacia y seguridad de Linagliptina 5 mg vs placebo, en pacientes no suficientemente tratados con una combinación de metformina y una sulfonilurea. Linagliptina brindó mejoría significativa en HbA1c, (cambio de -0.62% comparado con placebo), con una HbA1c basal de 8.14% en promedio. Linagliptina también mostró un aumento significativo en el número de pacientes que alcanzaron la meta de HbA1c < 7.0%, y también mejoría en la glucosa plasmática en ayunas y en la glucosa 2-horas postprandial, comparado con placebo. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos. Linagliptina como terapia de combinación inicial con pioglitazona: En un estudio placebo controlado de 24 semanas de duración de la terapia de combinación inicial de Linagliptina 5mg con pioglitazona (30 mg), la terapia inicial con Linagliptina y pioglitazona brindó mejoría significativa en HbA1c comparado con pioglitazona y placebo, (cambio de -0.51%), con una HbA1c basal de 8.6% en promedio. La combinación inicial de Linagliptina y pioglitazona también mostró mejoría significativa en los niveles de glucosa plasmática en ayunas, y una mayor proporción de pacientes que alcanzaron la meta de HbA1c < 7.0%, y una reducción de HbA1c ≥0.5%. El peso corporal se aumentó significativamente más con la terapia inicial con Linagliptina en combinación con pioglitazona, comparado con pioglitazona y placebo (1.1kg). Linagliptina como complemento a la terapia de metformina en comparación con glimepirida. Datos de 24 meses: En un estudio que comparaba la eficacia y seguridad de la adición de Linagliptina 5 mg o glimepirida (una sulfonilurea) en pacientes con un inadecuado control glicémico en monoterapia con metformina, la Linagliptina fue similar a glimepirida en reducir la HbA1c, con un promedio de diferencia de tratamiento en HbA1c desde la línea de base hasta 104 semanas para Linagliptina comparado con glimepirida de +0.20%. En este estudio, el radio proinsulina-insulina, un marcador de eficiencia de la síntesis y liberación de insulina, mostró una mejoría estadísticamente significativa con Linagliptina comparada con glimepirida. La incidencia de hipoglicemia en el grupo de Linagliptina (7.5%) fue significativamente menor que en el grupo de glimepirida (36.1%). Los pacientes tratados con Linagliptina mostraron una disminución significativa del peso corporal basal comparado con una ganancia de peso significativa en pacientes a quienes se les administró glimepirida (-1.39 vs +1.29 kg). Linagliptina como terapia adicional en pacientes con insuficiencia renal grave, estudio de 12 semanas controlado con placebo (tratamiento de base estable) y 40 semanas controlado con extensión de placebo (tratamiento de base ajustable):La eficacia y seguridad de Linagliptina también fueron evaluadas en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal grave en un estudio doble ciego frente a placebo durante 12 semanas de duración, durante los cuales las terapias de base para la glicemia se mantenían estables. Los pacientes se encontraban en una variedad de terapias de base como la insulina, sulfonilurea, glinidas y pioglitazona. Hubo un seguimiento de 40 semanas de duración durante el cual se permitieron ajustes de dosis en tratamientos de fondo contra la diabetes. Linagliptina proporciona mejoras significativas en la HbA1c (-0,59% de variación en comparación con el placebo), a partir de una línea de base media HbA1c de 8,2%. Linagliptina también mostró mejoras significativas en la glicemia plasmática en ayunas (FPG), y una porción mayor de los pacientes alcanzaron el objetivo de HbA1c < 7,0%, en comparación con el placebo. La diferencia observada en la HbA1c respecto a placebo fue -0.72% después de 52 semanas. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos. La incidencia observada de hipoglucemia en pacientes tratados con Linagliptina fue más alta que el placebo, debido a un aumento en los eventos de hipoglucemia asintomática. Esto puede atribuirse a las terapias de base contra la diabetes (la insulina y sulfonilurea o glinidas). No hubo diferencias en los eventos de hipoglucemia severa entre los grupos. Riesgo Cardiovascular: Un metaanálisis prospectivo, preespecificado de eventos cardiovasculares de 8 estudios clínicos fase III, que incluyó 5239 pacientes con diabetes tipo 2, encontró que el tratamiento con Linagliptina no se asoció con un aumento en el riesgo cardiovascular. El punto de corte primario conformado por: La aparición o el tiempo de aparición por primera vez de muerte CV, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización por angina inestable fue significativamente menor para Linagliptina versus otros comparadores activos combinados y placebo. [RR 0.34 (intervalo de confianza 95% 0.17;0.70)]. Farmacocinética: La farmacocinética de la Linagliptina ha sido extensamente caracterizada en sujetos saludables y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 5 mg a pacientes voluntarios sanos, la Linagliptina fue rápidamente absorbida, alcanzando una concentración plasmática (Tmax) 1.5 horas posterior a la toma. Las concentraciones plasmáticas de Linagliptina disminuyen de una manera trifásica con una vida media terminal larga (la vida media terminal para Linagliptina es de más de 100 horas), que está mayormente relacionado a la estrecha unión saturable de Linagliptina a DPP-4 y no contribuye a la acumulación del medicamento. La vida media efectiva para acumulación de Linagliptina, determinado a partir de la administración oral de dosis múltiples de Linagliptina 5 mg, es aproximadamente de 12 horas. Después de una dosis diaria, las concentraciones plasmáticas estables de 5 mg de Linagliptina se alcanzan con la tercera dosis. El ABC del plasma de Linagliptina aumenta aproximadamente un 33% posterior a dosis de 5 mg en estado estable en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intrasujeto e intersujeto de ABC de Linagliptina fueron pequeños (12.6% y 28.5%, respectivamente). El ABC en plasma de Linagliptina aumenta menos que de una manera dosis proporcional. La farmacocinética de Linagliptina fue, en general, similar en sujetos sanos que en pacientes con diabetes tipo 2. Absorción: La biodisponibilidad absoluta de Linagliptina es aproximadamente del 30%. Debido a que la coadministración de comidas altas en grasa con Linagliptina no tiene un efecto clínico relevante en la farmacocinética, la Linagliptina puede ser administrada con o sin comida. Estudios In vitro indican que la Linagliptina es un sustrato de la glicoproteína P y de CYP3A4. Ritonavir un potente inhibidor de la glicoproteína P y CYP3A4, lleva a un incremento de 2 veces de la exposición (ABC) y la múltiple coadministración de Linagliptina con Rifampicina, un potente inductor de P-gp y CYP3A, resulta en una disminución de cerca del 40% en el estado de ABC, presumiblemente por el incremento/disminución de la biodisponibilidad de Linagliptina por inhibición/inducción de la glicoproteína P. Distribución: Como resultado de la unión a tejidos, la media aparente del volumen de distribución posterior a una dosis intravenosa de 5mg de Linagliptina en sujetos sanos es de aproximadamente 1110 litros, lo que indica que Linagliptina se distribuye extensamente en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas de Linagliptina es concentración-dependiente, disminuyendo de 99% a 1 nmol/L a 75-89% a ≥30 nmol/L, reflejando la saturación de la unión a DPP-4 con el incremento de la concentración de Linagliptina. A altas concentraciones, donde DPP-4 está completamente saturada, el 70-80% de Linagliptina está unida a otras proteínas plasmáticas diferentes a DPP-4, por lo tanto el 30-20% queda libre en plasma. Metabolismo: Posterior a una dosis de 10 mg de Linagliptina [14C], aproximadamente el 5% de la radiactividad se excreta en orina. El metabolismo juega un papel subordinado en la eliminación de Linagliptina. Un metabolito principal de Linagliptina con una exposición de 13.3%, se encontró que era farmacológicamente inactivo y no contribuye a la actividad inhibitoria de DDP-4 en plasma de la Linagliptina. Excreción: Posterior a la administración de una dosis oral de Linagliptina [14C] en sujetos saludables, aproximadamente el 85% de la radiactividad fue eliminada en heces (80%) u orina (5%) dentro de los 4 días después. La depuración renal era aproximadamente 70 mL/min. Poblaciones Especiales: Insuficiencia Renal: Un estudio abierto de múltiples dosis fue conducido para evaluar la farmacocinética de Linagliptina (dosis de 5 mg) en pacientes con varios grados de insuficiencia renal crónica comparado con sujetos controles sanos. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificados en base a la depuración de creatinina, como leve (50 a < 80 mL/min), moderada (30 a < 50 mL/min), y severa ( < 30 mL/min), así como pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal en hemodiálisis. Además pacientes con DMT2 y daño renal severo ( < 30 mL/min) fueron comparados con pacientes DMT2 con función renal normal. La depuración de creatinina fue determinada por la depuración de creatinina en orina de 24 horas o estimada usando la creatinina sérica con la fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl = [140 - edad (años)] x peso (kg) {x 0.85 para mujeres} [72 x creatinina sérica (mg/dL)]. Bajo condiciones estacionarias, la exposición a Linagliptina en pacientes con daño renal leve fue comparable con sujetos saludables. En daño renal moderado, se observó un incremento moderado en la exposición de cerca de 1.7 veces comparado con los controles. La exposición en pacientes con DMT2 con daño renal severo aumentó en 1.4 veces comparado con pacientes con DMT2 con función renal normal. Las predicciones de ABC de Linagliptina en pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal indican una exposición comparable a la de los pacientes con daño renal severo o moderado. Además, no se espera que Linagliptina sea eliminado en un grado terapéuticamente significativo por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Por lo tanto, en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, no es necesario el ajuste de dosis. Además, la insuficiencia renal leve no tiene ningún efecto en la farmacocinética de la Linagliptina en pacientes con DMT2, como se ha demostrado en análisis farmacocinéticos poblacionales. Insuficiencia Hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y severa (de acuerdo con la clasificación Child-Pugh), la ABC media y Cmaxde Linagliptina posterior a la administración de múltiples dosis de 5 mg fueron similares a las de controles sanos. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa. Índice de Masa Corporal (IMC): No se requiere ajuste de dosis basado en el IMC, ya que éste no tiene un efecto clínico relevante sobre la farmacocinética de la Linagliptina basado en análisis farmacocinéticos poblacionales Fase I y Fase II. Género: No se requiere ajuste de dosis basado en el género. El género no tiene un efecto clínico relevante en la farmacocinética de la Linagliptina basado en un análisis farmacocinético poblacional de datos Fase I y Fase II. Pacientes Geriátricos: No se requiere ajuste de dosis basado en la edad ya que esta no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Linagliptina basado en un análisis farmacocinético poblacional de Fase I y Fase II. Pacientes geriátricos (65 a 80 años) presentan concentraciones plasmáticas de Linagliptina comparables a las de sujetos jóvenes. Pacientes Pediátricos: No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de Linagliptina en pacientes pediátricos. Raza: No se requiere ajuste de dosis con base en la raza. La raza no tiene un efecto obvio sobre las concentraciones plasmáticas basado en un análisis de datos farmacocinéticos, incluyendo pacientes caucásicos, hispanos, afroamericanos y asiáticos. En estudios Fase I realizados en voluntarios sanos japoneses, chinos, caucásicos y pacientes afroamericanos con diabetes mellitus tipo 2, se encontraron características farmacocinéticas similares a las encontradas en los otros estudios.

Toxicología.

Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad a dos años, conducido en ratas hembras y machos administrando dosis orales de Linagliptina de 6, 18, y 60 mg/kg/día; se encontró que no había un aumento en la incidencia de tumores en ningún órgano hasta dosis de 60 mg/kg/día. Estas dosis resultan ser aproximadamente 418 veces la exposición humana a la dosis diaria máxima recomendada para humanos de 5 mg/día basado en comparaciones de ABC. En otro estudio de carcinogenicidad a dos años, conducido en ratones hembras y machos administrando dosis orales de 8, 25 y 80 mg/kg/día, no se encontró evidencia de potencial carcinogénico hasta 80 mg/kg/día, aproximadamente 242 veces la exposición humana a la dosis diaria máxima recomendada. Genotoxicidad: Linagliptina con o sin activación metabólica, no fue mutagénica o clastogénica en ensayos de mutagenicidad bacteriana, prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos y ensayos micro nucleares in vivo. Toxicidad Reproductiva: En estudios de fertilidad en ratas con dosis orales de 10, 30 y 240 mg/kg/día, los machos fueron tratados por 12 semanas antes y durante el apareamiento y las hembras fueron tratadas 2 semanas antes del apareamiento y hasta el día 6 de gestación. No se observaron efectos adversos en el desarrollo embrionario temprano, apareamiento, fertilidad, ni en las crías, con dosis tan altas como 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces la exposición humana a la dosis máxima diaria recomendada de 5 mg/día basado en comparaciones de ABC). En estudios de desarrollo embrionario y fetal en ratas y conejos, Linagliptina no mostró efectos teratogénicos a las dosis más altas incluyendo 240 mg/kg/día en las ratas y 150 mg/kg/día (1943x Dosis Máxima Diaria Recomendada en Humanos) en los conejos. Un efecto adverso a nivel no observable de 30 mg/kg/día y 25 mg/kg derivó en toxicidad embriofetal de las ratas y ratones respectivamente.

Indicaciones.

Linagliptina está indicada en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para mejorar el control glicémico junto con la realización de dieta y ejercicio, como monoterapia o como adyuvante junto con metformina, sulfonilureas, tiazolidinendionas o metformina más sulfonilureas.

Dosificación.

Tabletas recubiertas de administración oral. Adultos: La dosis recomendada es de 5 mg al día. TRAYENTA®puede ser ingerido o no junto con una comida en cualquier momento del día. Compromiso Renal: No se requiere ajuste de dosis para pacientes con daño renal. Compromiso Hepático: No se requiere ajuste de dosis para pacientes con daño hepático. Ancianos: No es necesario el ajuste de dosis. Niños y adolescentes: TRAYENTA®no se recomienda para uso en niños menores de 18 años debido a la falta de datos acerca de seguridad y eficacia. Olvido de dosis: Si se olvida una dosis, esta debe ser tomada tan pronto el paciente la recuerde. No se puede tomar en un mismo dia doble dosis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de sus ingredientes activos o excipientes.

Efectos secundarios.

La seguridad de TRAYENTA®ha sido evaluada en 4.687 pacientes con DMT2 de los que 4.040 pacientes han recibido la dosis objeto de 5 mg. En estudios controlados con placebo, se incluyeron 3.749 pacientes y 2.566 pacientes fueron tratados con la dosis terapéutica de 5 mg de Linagliptina. 2.360 pacientes se expusieron a Linagliptina 5 mg una vez al día por más de 12 semanas. En el análisis conjunto de ensayos controlados con placebo, la incidencia global de efectos adversos en pacientes tratados con placebo fue similar a los tratados con Linagliptina 5 mg (53.8% versus 55.0%). La descontinuación del tratamiento debido a efectos adversos fue mayor en pacientes recibiendo placebo comparado con Linagliptina 5 mg (3.6% versus 2.3%). Debido al impacto sobre los eventos adversos de los otros medicamentos (p.e. hipoglicemias), los eventos adversos fueron analizados basados en los diferentes regímenes de tratamiento (monoterapia, junto con metformina, junto con tiazolidindiona, junto con sulfonilurea, y junto con metformina más sulfonilurea). En los 12 estudios controlados con placebo incluidos en el análisis, la Linagliptina fue administrada como: Monoterapia de corta duración hasta 4 semanas. Monoterapia de más de 12 semanas de duración. Junto con metformina. Terapia combinada inicial con pioglitazona. Junto con una sulfonilurea. Junto con metformina + una sulfonilurea. Las reacciones adversas fueron clasificadas por SOC y MedDRA se reportaron en pacientes quienes recibieron 5 mg de TRAYENTA®en 12 estudios doble-ciego como monoterapia, terapia combinada inicial o como tratamiento coadyuvante, se presentan por régimen de tratamiento en la tabla de abajo (ver tabla 1).

El evento adverso más frecuentemente reportado fue hipoglicemia observado en la combinación triple, Linagliptina más metformina más sulfonilurea 22.9% vs 14.8% en placebo. La hipoglicemia en los estudios controlados con placebo (7.6%; N=196) fue leve (6.8%; N=175) o moderada (0.8%; N=21). Ninguna de las hipoglicemias fue clasificada como severa.

Precauciones.

General: TRAYENTA®no debe ser usado en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Hipoglicemia: Linagliptina como monoterapia muestra una incidencia de hipoglicemia comparable con placebo. En estudios clínicos de Linagliptina como parte de terapia combinada con agentes de los que se conoce no causan hipoglicemia (metformina, tiazolidinendionas) las tasas de hipoglicemia reportadas con Linagliptina fueron similares a las tasas en pacientes tomando placebo. Es sabido que las sulfonilureas causan hipoglicemia. Se debe tener precaución cuando se use Linagliptina junto con estos fármacos. Se debe considerar la reducción de la dosis de la sulfonilurea. El uso de Linagliptina en combinación con insulina no ha sido suficientemente estudiado.

Interacciones.

Evaluación In vitro de las interacciones medicamentosas: Linagliptina es un inhibidor competitivo de débil a moderado de la isoenzima CYP3A4, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP. Linagliptina es un sustrato de la glicoproteína P e inhibe el transporte mediado por la glicoproteína P de la digoxina con baja potencia. Basado en los resultados de estos estudios de interacción medicamentosa in vivo, se considera que es improbable que Linagliptina cause interacciones con otros sustratos de la glicoproteína P. Evaluación In vivo de las interacciones medicamentosas: Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas por coadministración con otros productos medicinales es bajo. No se observaron interacciones clínicamente significativas que requirieran ajuste de dosis. Linagliptina no tuvo efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, simvastatina, pioglitazona, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, lo que aporta evidencia in vivo de una baja propensión de Linagliptina para causar interacciones medicamentosas con los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína P y el trasportador catiónico orgánico (OCT). Metformina: La coadministración de múltiples dosis de metformina 850 mg tres veces al día junto con una dosis supra terapéutica de 10 mg de Linagliptina una vez al día, no altera significativamente la farmacocinética de Linagliptina ni de metformina en voluntarios sanos. Por lo tanto, la Linagliptina no es un inhibidor del transporte OCT-mediado. Sulfonilureas: La farmacocinética de Linagliptina no cambia por la coadministración de una dosis de glibenclamida 1.75 mg y múltiples dosis de 5 mg de Linagliptina. Se encontró una reducción clínicamente no relevante del 14% de la ABC y Cmaxde glibenclamida. Ya que la glibenclamida es principalmente metabolizada por CYP2C9, estos datos también soportan la conclusión que Linagliptina no es un inhibidor de CYP2C9. No se espera que existan otras interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas. (p.e. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, al igual que la glibenclamida, son principalmente eliminadas por CYP2C9. Tiazolidinendionas: La coadministración de múltiples dosis diarias de 10 mg de Linagliptina (supra terapéutica) con múltiples dosis diarias de 45 mg de pioglitazona, sustrato CYP2C8 y CYP3A4, no tiene efecto clínico relevante sobre la farmacocinética ni de Linagliptina, ni de pioglitazona o sus metabolitos activos, indicando que Linagliptina no es un inhibidor in vivodel metabolismo mediado por CYP2C8, lo que soporta la conclusión que la inhibición in vivode CYP3A4 por Linagliptina es insignificante. Ritonavir: En un estudio conducido para evaluar el efecto de Ritonavir, un potente inhibidor de la glicoproteína-P y CYP3A4, sobre la farmacocinética de la Linagliptina; se encontró que la coadministración de una dosis única de 5 mg vía oral de Linagliptina y múltiples dosis de 200 mg de Ritonavir por vía oral, aumenta la ABC y Cmaxde Linagliptina aproximadamente de 2 y 3 veces, respectivamente. Simulaciones del estado de las concentraciones plasmáticas de Linagliptina con y sin Ritonavir indican que el aumento en la exposición puede no estar asociado a un aumento en la acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la Linagliptina no se consideran clínicamente relevantes. Además, no se esperan otras interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína P /CYP3A4 y no se requiere ajuste de dosis. Rifampicina:Un estudio conducido para evaluar el efecto de Rifampicina, un potente inductor de la glicoproteína P y CYP3A4, sobre la farmacocinética de Linagliptina 5 mg, encontró que la coadministración de Linagliptina con Rifampicina, resulta en una disminución del 39.6% y 43.8% del ABC y Cmaxy una disminución de cerca del 30% en la inhibición de DPP-4. Así, Linagliptina en combinación con inductores fuertes de P-gp se espera que sea clínicamente eficaz, aunque su eficacia máxima pueda no ser alcanzada. Digoxina: La coadministración de múltiples dosis diarias de Linagliptina 5 mg con múltiples dosis de digoxina 0.25 mg no tiene efecto sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por lo tanto, Linagliptina no es un inhibidor in vivodel transporte mediado por la glicoproteína P. Warfarina: Múltiples dosis diarias de 5 mg de Linagliptina no alteran la farmacocinética de warfarina, un sustrato de la CYP2C9, lo que demuestra que Linagliptina no es un inhibidor de CYP2C9. Simvastatina: Múltiples dosis diarias de 10 mg de Linagliptina (supra terapéutica) tienen un efecto mínimo sobre la farmacocinética de la simvastatina, un sustrato sensible de la CYP3A4, en voluntarios sanos. Posterior a la administración de 10 mg de Linagliptina concomitantemente con 40 mg de simvastatina diariamente por 6 días, el ABC de simvastatina se incrementó en un 34% y Cmax en un 10%. Por lo tanto, la Linagliptina se considera un inhibidor leve del metabolismo mediado por CYP3A4, y el ajuste de dosis de sustancias metabolizadas por CYP3A4 que se administren junto con Linagliptina se considera innecesario. Anticonceptivos Orales:La coadministración con 5mg de Linagliptina no altera la farmacocinética del levonorgestrel ni etinilestradiol. La biodisponibilidad absoluta de Linagliptina es aproximadamente del 30%. Debido a que la coadministración de Linagliptina y comida alta en grasa no tiene un efecto clínico relevante sobre su farmacocinética, la Linagliptina puede ser administrada con o sin comida. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Existen datos limitados acerca del uso de Linagliptina en mujeres embarazadas. Estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a toxicidad reproductiva. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de TRAYENTA®durante el embarazo. Lactancia: Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de Linagliptina y sus metabolitos en la leche materna. No puede excluirse el riesgo para los recién nacidos e infantes. TRAYENTA®no debe ser usado durante la lactancia. No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Se debe tener precaución cuando TRAYENTA®se administra a una mujer lactante. Fertilidad: No se ha conducido ningún estudio acerca del efecto de TRAYENTA®sobre la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en animales con dosis tan altas como 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces la exposición humana, basado en comparaciones de ABC). Efectos sobre la habilidad para conducir y operar maquinas: No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la habilidad para conducir y usar máquinas. De cualquier manera se debe advertir a los pacientes, que algunos ensayos clínicos han reportado vértigo con el uso de Linagliptina. Se debe tener precaución para conducir y operar maquinaria. Si los pacientes experimentan vértigo, deben evitar realizar actividades potencialmente riesgosas como conducir u operar maquinaria.

Sobredosificación.

Síntomas: Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis de hasta 600 mg de Linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis recomendada) son bien toleradas. No hay evidencia en humanos con dosis superiores a 600 mg. Tratamiento: En caso de sobredosificación, se deben usar medidas de soporte, p.e., remover material no absorbido del tracto gastrointestinal, monitorización y otras medidas según se requiera.

Presentación.

Tabletas recubiertas de administración oral con 5 mg de Linagliptina (Reg. San. No. INVIMA 2011M-0012597).