SAPHRIS

Antipsicótico.

Composición.

Cada tableta sublingual contiene 5mg y 10mg de Asenapina (como maleato). Forma farmacéutica: Saphris tabletas sublinguales de 5 mg: Tabletas sublinguales redondas, blancas o casi blancas, de disolución rápida, con un "5" grabado en una cara dentro de un círculo. Saphris tabletas sublinguales de 10 mg: Tabletas sublinguales redondas, blancas o casi blancas, de disolución rápida, con un "10" grabado en una cara dentro de un círculo. Lista de excipientes: Gelatina. Manitol.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de Asenapina, al igual que el de otros medicamentos que tienen eficacia en la esquizofrenia y el desorden bipolar, no se comprende completamente. Sin embargo, con base en la farmacología de su receptor, se propone que la eficacia de Asenapina es mediada a través de una combinación de actividad antagonista en los receptores D2 y 5-HT2A. La asenapina exhibe una alta afinidad por los receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, y 5-HT7, y los receptores de dopamina D2, D3, D4, y D1, y los receptores a1 y a2-adrenérgicos y los receptores de histamina H1, y una moderada afinidad por los receptores H2. En ensayos in vitro,la asenapina actúa como un antagonista de estos receptores. La asenapina no tiene afinidad apreciable por los receptores colinérgicos muscarínicos. Eficacia clínica: Eficacia Clínica en la Esquizofrenia: La eficacia de Saphris en el tratamiento de la esquizofrenia aguda fue evaluada en estudios doble ciegos, aleatorizados, controlados con placebo y control activo, de corto plazo (6 semanas), con tres dosis fijas y una dosis flexible, en pacientes que cumplieran los criterios DSM IV para esquizofrenia y que estuvieran presentando una exacerbación aguda de su enfermedad esquizofrénica (ver más adelante). Los pacientes eran elegibles para participar si ellos previamente habían respondido positivamente a una medicación antipsicótica diferente a clozapina. No hay datos de estos estudios en pacientes sin tratamiento previo. Adicionalmente, en tres de los estudios, los pacientes no eran elegibles para participar si ellos habían utilizado clozapina dentro de las 12 semanas antes de la inscripción. En dos de los estudios Saphris demostró eficacia superior a la del placebo. La escala de calificación de la eficacia primaria utilizada fue la Escala de Síndrome Positiva y Negativa (PANSS por su sigla en inglés), la cual evalúa los síntomas de la esquizofrenia. Los puntos de corte secundarios de eficacia incluyeron cada una de las subescalas de la PANSS (PANSS positiva, negativa y sub-escalas generales de psicopatología), las subescalas PANSS basadas en el análisis del factor Marder y la Impresión Clínica Global (ICG). En el tercer estudio, la asenapina no fue superior al placebo en el punto final de eficacia primaria; sin embargo, un control del activo en ese estudio fue superior al placebo. En el cuarto estudio ni asenapina ni el control del activo fueron superiores al placebo. En un estudio de 6 semanas (n=174), que comparó Saphris (5mg dos veces al día) y risperidona (3mg dos veces al día) con un placebo, Saphris 5mg dos veces al día fue superior al placebo en el puntaje total de la PANSS, la subescala de psicopatología general de la PANSS, la PANSS Marder positiva, el pensamiento desorganizado y los puntajes de ansiedad/depresión y puntaje de severidad CGI. El punto estima [95% CI] para el cambio desde la línea base al punto de corte en los resultados totales de la PANSS utilizando análisis LOCF son -14.37 [-19.47, -9.27] para asenapina (5 mg dos veces al día) y -4.64 [-9.64, 0.35] para placebo. En un estudio de 6 semanas (n=448), que comparó dos dosis fijas de Saphris (5 y 10mg dos veces al día) y haloperidol (4mg dos veces al día) con un placebo, Saphris 5mg dos veces al día fue superior al placebo en el puntaje total de la PANSS, la PANSS positiva, negativa y las subescalas de psicopatología general, la PANSS Marder positiva, el pensamiento desorganizado y los puntajes de factor de ansiedad/depresión, y el puntaje de severidad CGI. Saphris 10mg dos veces al día fue superior al placebo en el puntaje total de PANSS, la subescala PANSS positiva, el puntaje del factor PANSS Marder positiva y el puntaje de severidad CGI. El punto estima [95% CI] para el cambio desde la línea base al punto final en resultado total de la PANSS utilizando el análisis LOCF son -16.22 [-19.48, -12.97] para asenapina 5 mg dos veces al día, -14.86 [-18.17, -11.54] para asenapina 10 mg dos veces al día y -10.74 [-13.82, -7.67] para el placebo. En un estudio de 6 semanas (n=386), que comparaba dos dosis fijas de asenapina (5 y 10 mg dos veces al día) y olanzapina (15 mg una vez al día) para el placebo, el cambio desde la línea base en el resultado total de la PANSS para la asenapina no fue superior al placebo en el punto final de eficacia primaria. El control del activo fue sin embargo superior al placebo. Este ensayo fue por tanto considerado negativo. El punto estima [95% CI] para el cambio desde la línea base al punto final en el resultado total de la PANSS utilizando el análisis LOCF son -14.51 [-17.64, -11.39] para asenapina 5 mg dos veces al día, -13.44 [-16.64, -10.23] para asenapina 10 mg dos veces al día y -11.14 [-14.36, -7.92] para el placebo. En un estudio de seis semanas (n=259), comparando las dosis flexibles de asenapina (5 a 10 mg dos veces al día) y olanzapina (10 a 20 mg una vez al día) para el placebo, ni la asenapina ni el control del activo fueron superiores al placebo en el punto final de eficacia primaria, el cambio desde la línea base en el resultado final de la PANSS. Este ensayo fue por tanto considerado fallido. El mantenimiento de la eficacia ha sido demostrado en un estudio de prevención de recaída. Este fue un estudio multinacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad de Asenapina administrada por vía sublingual (5 ó 10mg dos veces al día) comparada con un placebo, en la prevención de recaídas en individuos con esquizofrenia. Un total de 700 pacientes entró a la fase abierta de tratamiento con Asenapina durante un período de hasta 26 semanas. De estos, un total de 386 pacientes cumplieron los criterios para estabilización con Asenapina y fueron aleatorizados para recibir tratamiento en la fase doble ciega controlada con placebo, durante 26 semanas. Asenapina tuvo una efectividad de significado estadístico mayor que la del placebo para prevenir la recaída, según se midió con el punto de corte del estudio, calculado mediante las curvas de Kaplan-Meier. En el punto de corte a las 26 semanas, 47% de los pacientes tratados con placebo recayeron, en comparación con solo 12% de los pacientes tratados con Asenapina (p < 0,0001). En este estudio aproximadamente 80% de los pacientes fueron mantenidos con la dosis de 10 mg dos veces al día. Eficacia clínica en desórdenes bipolares: En dos estudios de diseño similar, de 3 semanas de duración, de monoterapia, doble ciegos, aleatorizados, controlados con placebo y control activo (olanzapina), que incluyeron 488 y 489 pacientes, respectivamente, con un episodio maníaco o mixto de Desorden Bipolar I con o sin características psicóticas, Saphris demostró una eficacia superior a la del placebo en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas. (El punto estima [95% CI] para el cambio desde la línea base al punto final en YMRS utilizando el análisis LOCF: (-11.5[-13.0, -10.0] para asenapina vs -7.8[-10.0, -5.6] para el placebo y -10.8[-12.3, -9.3] para asenapina vs -5.5[-7.5, -3.5] para el placebo). Se evidenció una diferencia estadísticamente significativa entre la asenapina y el placebo a partir del día 2. Adicionalmente, en un estudio de extensión de nueve semanas se demostró mantenimiento del efecto durante el episodio. En un estudio de 12 semanas controlado con placebo que incluyó a 326 pacientes con un episodio maníaco o mixto de Desorden Bipolar I, con o sin características psicóticas, sin respuesta o con respuesta parcial al litio o a la monoterapia con valproato a niveles séricos terapéuticos durante 2 semanas, la adición de Saphris como terapia coadyuvante resultó en una eficacia superior al litio o a la monoterapia con valproato en la semana 3 (El punto estima [95%CI] para el cambio desde la línea base al punto de corte en YMRS utilizando el análisis LOCF -10.3[-11.9, -8.8] para asenapina y -7.9 [-9.4, -6.4] para el placebo y en la semana 12 (-12.7[-14.5, -10.9] para asenapina y -9.3 [-11.8, -7.6] para placebo) para la reducción de los síntomas maníacos. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración sublingual, Asenapina se absorbe rápidamente observando concentraciones plasmáticas pico a las 0,5 a 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de Asenapina sublingual en dosis de 5mg es de 35%. La biodisponibilidad absoluta de Asenapina al ser deglutida es baja ( < 2% con una presentación de tableta para administración oral). El consumo de agua, varios minutos (2 ó 5) después de la administración de Asenapina, produjo una disminución (19% y 10%, respectivamente) de la exposición a Asenapina. Por lo tanto, se debe evitar el consumo de alimentos sólidos o líquidos durante los 10 minutos siguientes a la administración (ver Dosificación). Distribución: Asenapina se distribuye rápidamente y tiene un gran volumen de distribución (aproximadamente 1700L), indicando la extensa distribución extravascular. Asenapina se encuentra ampliamente ligada (95%) a las proteínas plasmáticas, incluyendo la albúmina y la glicoproteína ácida a1. Metabolismo: Asenapina se metaboliza extensamente. Las principales rutas metabólicas para Asenapina son la glucuronidación directa (mediada por UGT1A4) y la oxidación mediada por el citocromo P450 (principalmente CYP1A2, con contribuciones del 2D6 y el 3A4) y demetilación. En un estudio in vivoen humanos con Asenapina radio-marcada, la entidad relacionada con el medicamento predominante en el plasma fue el glucurónido N+de Asenapina; otros incluyeron la N-desmetilasenapina, el glucurónido N-carbamoil de la N-desmetilasenapina, y en cantidades menores Asenapina sin cambios. La actividad de Saphris se debe principalmente al medicamento base. Asenapina es un inhibidor débil del CYP2D6. Asenapina no causa inducción de la actividad del CYP1A2 ó del CYP3A4 en hepatocitos humanos cultivados. La administración concomitante de Asenapina con inhibidores, inductores o sustratos conocidos de estas vías metabólicas ha sido evaluada en varios estudios de interacción entre medicamentos. (Ver Interacciones). Eliminación: Saphris es un medicamento de alta depuración, con una eliminación después de la administración intravenosa de 52 L/h. En un estudio de balance de masa, la mayoría de la dosis radiactiva fue recuperada en la orina (aproximadamente 50%) y las heces (aproximadamente 40%), con solo una pequeña cantidad excretada en las heces (5-16%) en forma de medicamento no modificado. Después de una fase inicial de distribución más rápida, la vida media terminal de Asenapina es de aproximadamente 24h. Linealidad/no-linealidad: El aumento de la dosis de 5 a 10mg dos veces al día (doblar la dosis) produce aumentos menos que lineales (1,7 veces) tanto en la extensión de la exposición como en la concentración máxima. El aumento menos que proporcional de la Cmax y del ABC con la dosis puede ser atribuido a limitaciones en la capacidad de absorción a través de la mucosa oral después de la administración sublingual. Durante la dosificación dos veces al día, el estado de equilibrio se logra durante los 3 días siguientes. En general, la farmacocinética de estado de equilibrio de Asenapina es similar a la farmacocinética de la dosis única. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: Pacientes con disfunción hepática: La farmacocinética de Asenapina fue similar entre los individuos con disfunción hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) y los individuos con función hepática normal. En los individuos con disfunción hepática severa (Child-Pugh C), se observó un aumento 7 veces mayor de la exposición a Asenapina (ver Dosificación). Pacientes con disfunción renal: La farmacocinética de Asenapina después de una dosis única de 5mg de Asenapina fue similar entre los individuos con diferentes grados de disfunción renal y los individuos con función renal normal. Ancianos: En los pacientes ancianos, la exposición a Asenapina es aproximadamente 30% mayor que en los adultos. Adolescentes: En el nivel de dosis de 5mg dos veces al día, la farmacocinética de Asenapina en pacientes adolescentes (12 a 17 años de edad, inclusive) es similar a la observada en adultos. En los adolescentes, la dosis de 10mg dos veces al día no produjo aumento de la exposición a Asenapina, comparada con la dosis de 5mg dos veces al día. Género: Un análisis farmacocinético de la población indicó que no existe evidencia de diferencias relacionadas con el género en cuanto a la farmacocinética de Asenapina. Raza: En un análisis farmacocinético de la población, no se encontraron efectos clínicamente relevantes de la raza sobre la farmacocinética de Asenapina. Cigarrillo: Un análisis farmacocinético de la población indicó que el fumar cigarrillo, inductor CYP1A2, no tiene efecto sobre la depuración de Asenapina. En un estudio dedicado, el consumo concomitante de cigarrillo durante la administración de dosis sublingual de 5mg no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de Asenapina. Datos preclínicos de seguridad: Los datos no-clínicos no revelan ningún peligro especial para los humanos, con base en estudios convencionales de seguridad farmacológica. Estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y perros mostraron principalmente efectos farmacológicos limitantes de la dosis, como sedación. Adicionalmente, se observaron efectos mediados por prolactina sobre las glándulas mamarias y alteraciones del ciclo estrogénico. En perros, las dosis orales altas resultaron en hepatotoxicidad que no fue observada después de la administración intravenosa crónica. Asenapina tiene alguna afinidad por los tejidos que contienen melanina. Sin embargo, al ser probada in vitrose encontró libre de fototoxicidad. Adicionalmente, el examen histopatológico de los ojos de perros tratados en forma crónica con Asenapina no reveló signos de toxicidad ocular, demostrando la ausencia de un peligro fototóxico. Asenapina no fue genotóxica en una batería de pruebas. En estudios de carcinogenicidad subcutánea en ratas y ratones, no se observó aumento de la incidencia de tumores. Los efectos en estudios no-clínicos fueron observados solo en exposiciones consideradas lo suficientemente excesivas por encima de la exposición humana máxima, indicando poca relevancia para el uso clínico. Asenapina no alteró la fertilidad en ratas y no fue teratogénica en ratas ni en conejos. Se encontró embriotoxicidad en estudios de toxicología de la reproducción utilizando ratas y conejos. Asenapina causó toxicidad materna leve y ligero retardo en el desarrollo esquelético del feto. Después de la administración oral a conejas embarazadas durante el período de organogénesis, Asenapina afectó en forma adversa el peso corporal con una dosis alta de 15mg/kg dos veces al día. A esta dosis el peso corporal fetal disminuyó. Cuando Asenapina fue administrada por vía intravenosa a conejas embarazadas, no se observaron signos de embriotoxicidad. En ratas, la toxicidad embrio-fetal (aumento de las pérdidas postimplantación, disminución del peso fetal y retardo de la osificación) se observó después de la administración oral o intravenosa durante la organogénesis o durante la gestación. Se observó aumento de la mortalidad neonatal entre los hijos de ratas hembras tratadas durante la gestación y la lactancia. Con base en un estudio de crianza cruzada se concluyó que las pérdidas peri y postnatales inducidas por Asenapina son causadas por alteración de los cachorros más que por alteración en el comportamiento para la lactancia de la madre.

Indicaciones.

Esquizofrenia:Saphris está indicado para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos. Desorden Bipolar:Monoterapia: Saphris está indicado para el tratamiento agudo de episodios maníacos o episodios mixtos asociados a la Enfermedad Bipolar I en adultos. Terapia Adyuvante: Saphris está indicado como terapia adyuvante con litio o valproato para el tratamiento agudo de episodios maniacos o mixtos asociados con la enfermedad bipolar I en adultos.

Dosificación.

Dosis Usual para el tratamiento en Adultos: Esquizofrenia: Saphris debe ser administrado a una dosis diaria inicial de 5mg dos veces al día. El rango de dosis recomendada de Saphris es de 5mg a 10mg dos veces al día. En estudios controlados a corto plazo no se evidenció beneficio adicional con una dosis diaria de 10mg dos veces al día en comparación con una dosis diaria de 5mg dos veces al día. Los pacientes deben ser evaluados periódicamente para determinar la necesidad de la terapia de mantenimiento. Desorden Bipolar: Monoterapia: La dosis inicial recomendada de Saphris como monoterapia es de 10mg dos veces al día. La dosis puede ser reducida a 5mg dos veces al día, de acuerdo con la evaluación clínica. Terapia combinada: Se recomienda una dosis inicial de 5mg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente, la dosis puede ser aumentada a 10mg dos veces al día. Tratamiento de mantenimiento: Mientras no exista evidencia disponible que responda a la pregunta de por cuánto tiempo el paciente bipolar debe permanecer en tratamiento con Saphris, si se utiliza como monoterapia o como terapia adjunta con litio o valproato, generalmente se recomienda que los pacientes que respondan al tratamiento continúen en tratamiento más allá de la respuesta aguda. Método de administración: Saphris es una tableta sublingual. La tableta no debe ser sacada del blíster hasta que esté listo para tomarla. Las manos deben estar secas al tocar la tableta. La tableta no debe ser empujada a través del empaque de las tabletas. El empaque de tabletas no debe ser cortado o roto. La lengüeta de color debe ser levantada y la tableta removida cuidadosamente. La tableta no debe ser triturada. Para asegurar una absorción óptima, la tableta sublingual de Saphris debe ser colocada debajo de la lengua y se le debe permitir disolverse completamente. La tableta se disolverá en la saliva en segundos. Las tabletas sublinguales de Saphris no deben ser masticadas o tragadas. Se debe evitar consumir alimentos sólidos o líquidos durante los 10 minutos siguientes a la administración. Cuando se utilice en combinación con otros medicamentos, Saphris debe ser tomado como último medicamento. Información adicional sobre poblaciones especiales: Población pediátrica:La seguridad y eficacia de Saphris en niños menores de 18 años no ha sido establecida. Los datos de seguridad de Saphris en pacientes adolescentes son limitados. Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes adolescentes. Los datos se describen en la sección de Propiedades farmacocinéticas. Pacientes Mayores:Saphris debe ser utilizado con cuidado en pacientes mayores. Se dispone de datos limitados acerca de seguridad y eficacia en pacientes mayores de 65 años. Los datos farmacocinéticos se describen en Propiedades farmacocinéticas. Pacientes con disfunción renal:No se requieren ajustes de dosis para los pacientes con disfunción renal. Pacientes con disfunción hepática:No se requieren ajustes de dosis para los pacientes con disfunción hepática leve o moderada. En individuos con disfunción hepática severa (Child-Pugh C), se observó un aumento 7 veces mayor en la exposición a Asenapina. Por lo tanto, Saphris no se recomienda en pacientes con disfunción hepática severa. Los datos se describen en Propiedades farmacocinéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

La reacción adversa al medicamento reportada con mayor frecuencia durante el tratamiento con asenapina fue somnolencia. La incidencia de Reacciones Adversas al Medicamento (RAM) asociadas con la terapia con Asenapina se encuentra registrada a continuación. La tabla se basa en los informes de eventos adversos de estudios clínicos. Todas las RAM se encuentran agrupadas por clase de sistema de órganos y frecuencia; muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100 a < 1/10) Poco comunes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas son presentadas en orden decreciente de seriedad.

Síntomas Extrapiramidales (SEP): De acuerdo con lo observado en los estudios a corto plazo (6 semanas) en esquizofrenia, parece existir una relación dosis-respuesta para la acatisia en los pacientes tratados con Asenapina, y para el parquinsonismo hubo una tendencia progresiva con el aumento de la dosis. Ganancia de peso: En los estudios combinados a corto plazo y largo plazo en esquizofrenia y manía bipolar, el promedio de cambio en el peso corporal para Asenapina fue 0,8kg. La proporción de sujetos con ganancia de peso clínicamente significativa (≥7% de ganancia de peso desde la línea base al punto final) en los estudios de esquizofrenia de corto plazo fue 5.3% para asenapina comparado con 2.3% para placebo. La proporción de sujetos con ganancia de peso clínicamente significativa (≥7% de ganancia de peso desde la línea base al punto final) en los estudios a corto plazo de mania bipolar fue 6.5% para asenapina comparada con 0.6% para placebo. En un estudio controlado con comparador, doble ciego de 52 semanas en pacientes con esquizofrenia o desorden psicoafectivo, la ganancia de peso promedio desde la línea base fue de 0.9 kg. La proporción de pacientes con un incremento en el peso corporal ≥7% (al Punto final) fue de 14.7%. La Tabla 1 muestra el promedio del cambio promedio del peso corporal desde la línea base y la proporción de pacientes con una ganancia de peso de ≥ 7% categorizados por el Índice de Masa Corporal (IMC) en la línea base:

Otros hallazgos: La asenapina tiene propiedades anestésicas. Hipoestesia oral y parestesia oral puede ocurrir directamente después de la administración y usualmente se resuelve dentro de 1 hora. Enzimas Hepáticas: Elevaciones transitorias, asintomaticas de las transaminasas hepáticas, alanina transferasa (ALT), aspartato transferasa (AST) han sido observadas comúnmente, especialmente en el tratamiento temprano. Experiencia Post- Mercadeo: Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido identificadas durante el uso post-mercadeo de SAPHRIS. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente desde una población de tamaño desconocido, generalmente no es posible estimar de forma confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, hinchazón de la lengua e hinchazón de la garganta (edema faríngeo). Trastornos gastrointestinales: Lesiones mucosas orales (ulceraciones, ampollas, e inflamación); hipersecreción salival. Trastornos psiquiátricos: Ansiedad.

Advertencias.

Reacciones de Hipersensibilidad:Se han observado reacciones de hipersensibilidad Tipo I, que incluyen anafilaxis y angioedema en pacientes tratados con Asenapina Maleato. En muchos casos, estas reacciones ocurren después de la primera dosis. Las reacciones de hipersensibilidad incluyen: Anafilaxis, angioedema, hipotensión, taquicardia, hinchazón de la lengua, disnea, sibilancias y erupción cutánea. La asenapina maleato está contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad conocida al producto. Los pacientes deben ser educados para reconocer los signos y síntomas de una reacción alérgica grave y aconsejados para que se pongan en contacto de inmediato con un profesional médico si experimentan alguno de estos síntomas mientras toman Asenapina Maleato. Pacientes mayores con psicosis relacionada con demencia: Los pacientes mayores con psicosis relacionada con demencia, tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un alto riesgo de muerte. Saphris no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia y su uso no está recomendado en este grupo particular de pacientes. Eventos Adversos cardiovasculares, incluyendo apoplejía, en pacientes mayores con Psicosis relacionada con demencia: En estudios controlados con placebo con risperidona, aripiprazol, y olanzepina en sujetos adultos mayores con demencia hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares, y ataques isquémicos transitorios) incluyendo fatalidades en comparación con los sujetos tratados con placebo. SAPHRIS no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. Síndrome Neuroléptico Maligno: El Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, alteración de la conciencia y elevación de los niveles séricos de la creatinin fosfoquinasa, ha sido reportado con antipsicóticos, incluyendo Saphris. Signos clínicos adicionales pueden incluir mioglobinuria (rabdomiolisis) y falla renal aguda. Si un paciente presenta signos y síntomas indicativos de SNM, Saphris debe ser suspendido. Convulsiones: En los estudios clínicos, se presentaron reportes ocasionales de convulsiones durante el tratamiento con Saphris. Por lo tanto, Saphris debe ser utilizado con precaución en pacientes con historia de desórdenes convulsivos o que sufran de enfermedades que se asocien con convulsiones. Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psicóticas y a los desórdenes bipolares, por lo tanto se recomienda supervisión cercana de los pacientes con alto riesgo durante el tratamiento medicamentoso. Hipotensión Ortostática: Saphris puede inducir hipotensión ortostática y síncope, especialmente durante las fases tempranas del tratamiento, probablemente reflejando sus propiedades antagonistas a1-adrenérgicas. Los pacientes mayores están particularmente en riesgo de experimentar hipotensión ortostática. En los estudios clínicos se reportaron casos ocasionales de síncope durante el tratamiento con Saphris. Saphris debe ser utilizado con precaución en pacientes mayores y en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (p.ej., insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio o isquemia, trastornos de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispongan al paciente a la hipotensión (p.ej., deshidratación e hipovolemia). Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: En estudios clínicos y experiencia post-comercialización, han sido reportados eventos de leucopenia/neutropenia temporalmente relacionados con agentes antipsicóticos, incluido SAPHRIS. Ha sido reportada agranulocitosis (incluyendo casos fatales) con otros agentes de esta clase. Los posibles factores de riesgo para leucopenia/neutropenia incluyen un bajo conteo de células sanguíneas blancas (WBC, por sus siglas en inglés) pre-existente y antecedentes de leucopenia/neutropenia inducidas por medicamentos. Los pacientes con un WBC bajo pre-existente o antecedentes de leucopenia/neutropenia inducidas por medicamentos deben tener un monitoreo frecuente de su conteo sanguíneo completo (CBC, por sus siglas en inglés) durante los primeros meses de terapia y SAPHRIS debe descontinuarse a la primer señal de disminución del WBC en ausencia de otros factores que pudieran ocasionarlo. Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados cuidadosamente por fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratados de inmediato si dichos síntomas o signos aparecen. Los pacientes con neutropenia grave (conteo absoluto de neutrófilos < 1000/mm3) deben suspender el uso de SAPHRIS y tener un seguimiento de su WBC hasta su recuperación. Disquinesia Tardía: Los medicamentos con propiedades antagonistas del receptor de la dopamina se han asociado con la inducción de disquinesia tardía caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios, principalmente de la lengua y/o de la cara. En los estudios clínicos se reportaron casos ocasionales de disquinesia tardía durante el tratamiento con Saphris. El comienzo de síntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para la disquinesia tardía. Si aparecen signos y síntomas de disquinesia tardía en un paciente con Saphris, se debe considerar la interrupción del tratamiento. Hiperprolactinemia: Se observó elevación de los niveles de prolactina en algunos pacientes en tratamiento con Saphris. En los estudios clínicos se reportaron pocos eventos adversos relacionados con niveles anormales de prolactina. Intervalo QT: No parece existir una asociación entre Asenapina y una prolongación clínicamente relevante del QT. Se debe tener precaución al formular Saphris a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o historia familiar de prolongación del QT y a la utilización concomitante con otros medicamentos que se cree que producen prolongación del intervalo QT. Hiperglicemia y Diabetes Mellitus: Se ha reportado ocasionalmente durante el tratamiento con asenapina, hiperglicemia o exacerbación de diabetes pre-existente. La evaluación de la relación entre la utilización de antipsicóticos atípicos y anormalidades de la glucosa es complicada por la posibilidad de un aumento del riesgo de base de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia o enfermedad bipolar y el aumento de la incidencia de diabetes mellitus en la población general. Se recomienda la monitorización clínica en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus. Disfagia: Alteraciones de la motilidad esofágica y broncoaspiración han sido asociadas con la utilización de medicamentos antipsicóticos. Casos de disfagia fueron ocasionalmente reportados en pacientes tratados con Saphris. Potencial de deterioro Cognitivo y Motor: Fue reportada somnolencia en pacientes tratados con SAPHRIS. Esta fue usualmente transitoria con la mayor incidencia reportada durante las primeras semanas de tratamiento. En estudios de esquizofrenia a corto plazo, dosis fija, controlados con placebo, la somnolencia fue reportada en 15% (41/274) de los pacientes que estaban con SAPHRIS 5 mg dos veces al día y en 13% (26/208) de los pacientes con SAPHRIS 10 mg dos veces al día en comparación con el 7% (26/378) de los pacientes con placebo. En estudios de manía bipolar a corto plazo, controlados con placebo y a dosis terapéuticas (5-10 mg dos veces al día), la somnolencia fue reportada en 24% (90/379) de los pacientes con SAPHRIS en comparación con el 6% (13/203) de pacientes con placebo. Durante estudios clínicos pre-comercialización con SAPHRIS, incluyendo estudios a largo plazo sin comparación con placebo, la somnolencia fue reportada en 18% (358/1953) de los pacientes tratados con SAPHRIS. La somnolencia (incluyendo sedación) llevó a descontinuación en 0.6% (12/1953) de los pacientes en estudios a corto plazo, controlados con placebo. Los pacientes deben ser advertidos sobre las actividades a desarrollar que requieran alerta mental, tales como operar maquinaria peligrosa u operar un vehículo de motor, hasta que tengan la certeza de que la terapia con SAPHRIS no les afecta de forma negativa. Regulación de la temperatura corporal: A los medicamentos antipsicóticos se les ha atribuido una alteración de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. Con base en los estudios clínicos se concluye que Asenapina no parece asociarse con alteraciones clínicamente relevantes de la regulación de la temperatura corporal. Se recomienda atención apropiada cuando se prescribe Saphris a pacientes que vayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevación en la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio intenso, exposición a calor extremo, que estén recibiendo de forma concomitante medicamentos con actividad anticolinérgica o que estén sujetos a deshidratación. Uso en pacientes con Enfermedades Concomitantes: SAPHRIS no ha sido evaluado en pacientes con una historia reciente de infarto del miocardio o enfermedad cardiaca inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los estudios clínicos pre-comercialización. Dado el riesgo de hipotensión ortostática con SAPHRIS, se debe tener precaución en pacientes cardiacos.

Interacciones.

Debido a los efectos primarios de Asenapina sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) (ver Reacciones Adversas), se debe tener cuidado al administrarla en combinación con otros medicamentos de acción central. A los pacientes se les debe advertir evitar el alcohol mientras estén recibiendo Saphris. Posibilidad de que otros medicamentos afecten Saphris: Asenapina es eliminada principalmente a través de glucuronidación directa por la UGT1A4 y metabolismo oxidativo por las isoenzimas del citocromo P450 (principalmente CYP1A2). Se estudiaron los posibles efectos de inhibidores y de un inductor de varias de estas vías enzimáticas sobre la farmacocinética de Asenapina, específicamente la fluvoxamina (Inhibidor CYP1A2), paroxetina (Inhibidor CYP2D6), imipramina (Inhibidor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inhibidor CYP3A4/2D6/1A2), carbamacepina (inductor CYP3A4/1A2) y valproato (Inhibidor UGT). Con excepción de la fluvoxamina, ninguno de los medicamentos de interacción resultó en alteraciones clínicas relevantes en la farmacocinética de la asenapina. Durante la administración combinada con una dosis sencilla de asenapina 5 mg, fluvoxamina 25 mg BID resultó en un incremento del 29% en el ABC de asenapina. Se esperaría que la dosis terapéutica completa de fluvoxamina produzca un mayor incremento en las concentraciones plasmáticas de asenapina. Por tanto, la co-administración de asenapina y fluvoxamina debe ser abordada con precaución. Potencial de Saphris para afectar otros medicamentos: Debido a su antagonismo a1-adrenérgico con potencial para inducir hipotensión ortostática (ver Advertencias), Saphris puede aumentar los efectos de algunos agentes antihipertensivos. Estudios in vitroindican que Asenapina semanal inhibe el CYP2D6. Estudios de interacción de medicamentos que investigan los efectos de la inhibición del CYP2D6 por asenapina mostraron los siguientes resultados: Después de la co-administración de dextrometorfano y Asenapina en individuos sanos, se midió la relación de dextrorfan/dextrometorfan (DX/DM) como marcador de la actividad del CYP2D6. Indicando inhibición del CYP2D6, el tratamiento con 5mg dos veces al día de Asenapina resultó en una reducción fraccional de la relación DX/DM a 0,43. En el mismo estudio, el tratamiento con 20mg diarios de paroxetina disminuyó la relación DX/DM a 0,032. En otro estudio, la co-administración de una dosis única de 75mg de imipramina con una dosis única de 5mg de Asenapina no afectó las concentraciones plasmáticas del metabolito desipramina (sustrato del CYP2D6). La co-administración de una dosis única de 20mg de paroxetina (sustrato e inhibidor del CYP2D6) durante el tratamiento con 5mg dos veces al día de Asenapina en 15 hombres sanos, resultó en un aumento a casi el doble de la exposición a la paroxetina. In vivo, Asenapina parece ser, a lo máximo, un inhibidor débil del CYP2D6. Sin embargo, Asenapina puede realzar los efectos inhibidores de la paroxetina sobre su propio metabolismo. Por lo tanto, Saphris debe ser co-administrado con precaución junto con medicamentos que sean tanto sustratos como inhibidores del CYP2D6. Embarazo y lactancia: No existen datos adecuados de la utilización de Saphris en mujeres embarazadas. Asenapina no fue teratogénica en estudios animales. En estudios en animales se encontraron efectos tóxicos para la madre y el embrión (ver Datos preclínicos de seguridad). Los recién nacidos expuestos a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de síntomas de abstinencia y/o extrapiramidales después del parto. Ha habido reportes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y desórdenes de alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en intensidad; mientras en algunos casos los síntomas han sido auto-limitados, en otros casos los recién nacidos han requerido soporte de la unidad de cuidados intensivos y hospitalización prolongada. Saphris no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario y solamente si el posible beneficio es mayor que el posible riesgo para el feto. Asenapina fue excretada en la leche de ratas durante la lactancia. No se sabe si Asenapina o sus metabolitos son excretados en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben Saphris suspendan la lactancia. Efectos sobre la habilidad para conducir y operar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos de la habilidad para conducir y operar maquinaria. Asenapina puede causar somnolencia y sedación. Por lo tanto, los pacientes deben recibir la advertencia sobre operar maquinaria, incluyendo vehículos motorizados, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con Saphris no les produce efectos adversos.

Conservación.

Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C. Almacenar en el empaque original para protegerlo de la luz y la humedad.

Sobredosificación.

Se han reportado pocos casos de sobredosis en el programa de Asenapina. Las dosis aproximadas reportadas oscilaron entre 15 y 400mg. En la mayoría de los casos no fue claro si Asenapina había sido administrada por vía sublingual. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento incluyen agitación y confusión, acatisia, distonía orofacial, sedación y hallazgos ECG asintomáticos (bradicardia, complejos supraventriculares, retardo en la conducción intraventricular). No existe información específica acerca del tratamiento de la sobredosis de Saphris. No existe ningún antídoto específico contra Saphris. Debe tenerse en cuenta el compromiso de varios medicamentos. Es necesario realizar monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias y el manejo de la sobredosis debe concentrarse en el tratamiento de apoyo, mantener una oxigenación y ventilación adecuada de la vía aérea y el manejo de los síntomas. La hipotensión y el colapso circulatorio deben ser tratados con medidas apropiadas como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (epinefrina y dopamina no deben ser utilizadas, ya que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en un caso de bloqueo alfa inducido por Saphris). En caso de existir síntomas extrapiramidales severos se debe administrar medicación anticolinérgica. Se deben continuar la supervisión y monitorización médica hasta que el paciente se recupere.

Presentación.

Caja por 20, 60 y 100 tabletas sublinguales. SAPHRIS®5mg Tabletas sublinguales Registro Sanitario INVIMA 2011M-0012181. SAPHRIS®10mg Tabletas sublinguales Registro Sanitario INVIMA 2011M-0012140.