LUCENTIS

Agentes antineovascularización.

Composición.

Forma farmacéutica: Solución inyectable. Solución acuosa, límpida, incolora o algo amarillenta, estéril y sin conservantes. Sustancia farmacéutica: Un ml contiene 10 mg de ranibizumab. Cada vial [frasco ampolla] contiene 2,3 mg de ranibizumab en 0,23 ml de solución. Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado producido en células de Escherichia colipor técnicas de ingeniería genética. Principio activo: Ranibizumab. Excipientes: Trehalosa (a,a-trehalosa o dihidrato de trehalosa); clorhidrato de histidina, monohidrato; histidina; polisorbato 20; agua para inyectables.

Farmacología.

Modo de acción: El ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinado humanizado dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular de tipo A (VEGF-A). Tiene gran afinidad por las isoformas del VEGF-A (p. ej., VEGF110, VEGF121y VEGF165), por lo que impide que el VEGF-A se una a sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2. Farmacodinamia: La unión del VEGF-A a sus receptores promueve la proliferación de células endoteliales, la neovascularización y la hiperpermeabilidad vascular, y todo ello contribuye a la progresión de la forma neovascular de la degeneración macular asociada a la edad y al edema macular causante de disfunción visual en la diabetes y la oclusión de vena retiniana. Farmacocinética: Absorción: Tras la administración intravítrea mensual de Lucentis®a pacientes con DMAE neovascular, las concentraciones séricas de ranibizumab fueron en general bajas; las concentraciones máximas (Cmáx) resultaron usualmente inferiores a la concentración necesaria para inhibir la actividad biológica de VEGF en un 50 % (entre 11 y 27 ng/ml, determinada en un ensayo de proliferación celular in vitro). La Cmáxfue proporcional a la dosis en el intervalo posológico comprendido entre 0,05 y 1,0 mg/ojo. Tras la administración intravítrea mensual de Lucentis®(0,5 mg/ojo), en general, la Cmáxde ranibizumab en el suero (alcanzada después de aproximadamente un día) está comprendida entre 0,79 y 2,90 ng/ml y la Cmínestá comprendida entre 0,07 y 0,49 ng/ml. En los pacientes con EMD o OVR, las concentraciones séricas de ranibizumab eran similares a las registradas en los pacientes con DMAE neovascular. Distribución y eliminación: Los análisis de farmacocinética poblacional y la desaparición del ranibizumab del suero en los pacientes con DMAE neovascular que recibieron la dosis de 0,5 mg indican que la semivida de eliminación vítrea del ranibizumab es de unos 9 días en promedio. La exposición sérica a ranibizumab es unas 90 000 veces menor que la exposición intravítrea al fármaco. Poblaciones especiales: Disfunción renal:No se han llevado a cabo estudios formales para examinar la farmacocinética de Lucentis®en pacientes con disfunción renal. En un análisis de farmacocinética poblacional llevado a cabo en pacientes con DMAE neovascular, el 68% de ellos (136 de 200) tenían insuficiencia renal (leve [50-80 ml/min] en el 46,5%, moderada [30-50 ml/min] en el 20% y grave [ < 30 ml/min] en el 1,5%). Entre los pacientes con OVR, el 48,2% (253 de 525) tenían insuficiencia renal (leve en el 36,4%, moderada en el 9,5% y grave en el 2,3%). La depuración sistémica fue levemente inferior, sin llegar a ser clínicamente significativa. Disfunción hepática:No se han llevado a cabo estudios formales para examinar la farmacocinética de Lucentis®en pacientes con disfunción hepática. Ensayos clínicos: Tratamiento de la DMAE neovascular ("húmeda"):Se han evaluado la seguridad y la eficacia clínicas del ranibizumab en la DMAE neovascular por medio de tres estudios aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con tratamiento simulado** o activo. En total, participaron en estos estudios 1323 pacientes: 879 en los grupos que recibieron tratamiento activo y 444 en los grupos de control. En el estudio FVF2598g (MARINA), pacientes con neovascularización coroidea mínimamente clásica u oculta sin componente clásico recibieron mensualmente una inyección intravítrea de 0,3 mg o 0,5 mg de Lucentis®o una inyección simulada. En este estudio se inscribió a 716 pacientes (tratamiento simulado: 238; 0,3 mg de ranibizumab: 238; 0,5 mg de ranibizumab: 240). Se dispone de datos hasta el final del 24.° mes. En el estudio FVF2587g (ANCHOR), llevado a cabo en pacientes con lesiones de neovascularización coroidea de tipo predominantemente clásico, estos recibieron alguno de los tratamientos siguientes: 1) TFD simulada e inyecciones intravítreas mensuales de 0,3 mg de ranibizumab; 2) TFD simulada e inyecciones intravítreas mensuales de 0,5 mg de ranibizumab; o 3) TFD activa con verteporfina e inyecciones intravítreas simuladas. Se administró TFD simulada o activa con verteporfina junto con la inyección inicial de Lucentis®y luego cada tres meses, si la angiografía fluoresceínica indicaba persistencia o recurrencia de la hiperpermeabilidad vascular. En este estudio se inscribió a 423 pacientes (tratamiento simulado: 143; 0,3 mg de ranibizumab: 140; 0,5 mg de ranibizumab: 140). Se dispone de datos hasta el final del 24.° mes. **El procedimiento de control consistente en la inyección simulada de Lucentis®suponía anestesiar el ojo igual que para la inyección intravítrea de Lucentis®. Luego se presionaba la punta de una jeringa sin aguja sobre la conjuntiva y se oprimía el émbolo de dicha jeringa.

En los pacientes del grupo tratado con Lucentis®, la lesión de neovascularización coroidea mostró, en promedio, un crecimiento observable mínimo. A los 12 meses, la variación media del área total de la neovascularización coroidea era de 0,1-0,3 áreas papilares (AP) en los grupos tratados con Lucentis®, frente a 2,3-2,6 AP en los grupos de control. Los resultados de ambos ensayos indicaban que el tratamiento continuo con ranibizumab podía resultar beneficioso también en los pacientes que habían perdido ≥15 letras de agudeza visual con corrección (AVC) en el primer año de tratamiento. En los estudios MARINA y ANCHOR, la mejora de la agudeza visual observada con 0,5 mg de ranibizumab a los 12 meses se acompañaba de beneficios percibidos por los pacientes, los cuales se evaluaron con el cuestionario de función visual (Visual Function Questionnaire, VFQ-25) del National Eye Institute de los Estados Unidos. Las diferencias entre el grupo tratado con 0,5 mg de ranibizumab y los dos grupos de control se evaluaron con valores de pcomprendidos entre 0,009 y < 0,0001. El estudio FVF3192g (PIER) era un ensayo de dos años aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con tratamiento simulado, concebido para evaluar la seguridad y la eficacia de Lucentis en 184 pacientes con DMAE neovascular (con o sin componente de neovascularización coroidea clásica). Los pacientes recibieron inyecciones intravítreas de 0,3 mg o 0,5 mg de ranibizumab o inyecciones simuladas una vez al mes durante tres meses consecutivos, seguidas de una dosis cada tres meses. A partir del 14.° mes del estudio, se permitió que los pacientes que habían recibido el tratamiento simulado cambiaran al tratamiento con ranibizumab, y a partir del 19.° mes fue posible administrar tratamientos más frecuentes. Los pacientes tratados con Lucentis en el estudio PIER recibieron una media de 10 tratamientos en total. El criterio principal de eficacia era la variación media de la agudeza visual a los 12 meses en comparación con la inicial (véase la figura 2). Tras un aumento inicial de la agudeza visual (con la administración de dosis mensuales), en promedio, los pacientes tratados una vez cada tres meses con Lucentis perdieron agudeza visual y a los 12 meses habían regresado a los valores basales. A los 24 meses, este efecto se mantenía en la mayoría de los pacientes tratados con Lucentis (82 %). Los datos de un número limitado de participantes que cambiaron de tratamiento para recibir ranibizumab tras más de un año de tratamiento simulado indicaban que el comienzo temprano del tratamiento puede asociarse con una mejor conservación de la agudeza visual. El estudio FVF3689g (SAILOR) consistió en un ensayo de fase IIIb multicéntrico y monoenmascarado, de un año de duración, llevado a cabo en pacientes con neovascularización coroidea secundaria a DMAE y con antecedentes de tratamiento o sin ellos. El objetivo principal del estudio era estimar la incidencia de acontecimientos adversos graves oculares y extraoculares en sujetos tratados durante 12 meses. Se asignó aleatoriamente a 2378 pacientes, en proporción 1:1, a recibir una inyección intravítrea mensual de 0,3 mg o 0,5 mg de ranibizumab durante tres meses consecutivos, seguida de la repetición del tratamiento según fuera necesario, con una frecuencia no superior a una inyección mensual. En conjunto, no se observaron desequilibrios entre los dos grupos de dosis en cuanto a la frecuencia de acontecimientos adversos oculares y extraoculares. Se registró una tendencia hacia una mayor tasa de accidentes cerebrovasculares en el grupo que recibió 0,5 mg, en comparación con el que recibió 0,3 mg, pero no era estadísticamente significativa. Los respectivos IC del 95 % de la tasa global de accidentes cerebrovasculares eran amplios (de 0,3 % a 1,3 % en el grupo de los 0,3 mg, y de 0,7 % a 2,0 % en el de los 0,5 mg). El número de accidentes cerebrovasculares era bajo en ambos grupos de dosis, y no hay pruebas suficientes para concluir (o descartar) la existencia de una diferencia real entre las tasas de accidentes cerebrovasculares de los respectivos grupos de tratamiento. Dicha diferencia puede ser mayor en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular, entre ellos los antecedentes personales de otro accidente cerebrovascular o de accidente isquémico transitorio. Tratamiento de la disfunción visual debida a EMD: Se han evaluado la eficacia y la seguridad de Lucentis®en pacientes con disfunción visual debido a edema macular diabético por medio de dos ensayos de 12 meses de duración aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con tratamiento simulado o activo. En total, participaron en ellos 496 pacientes (tratamiento activo: 336; controles: 160), de los que la mayoría tenían diabetes de tipo II; 28 de los pacientes tratados con ranibizumab tenían diabetes de tipo I. En el estudio D2301 (RESTORE), se asignó aleatoriamente a 345 pacientes con disfunción visual debida a edema macular a recibir una inyección intravítrea inicial de 0,5 mg de ranibizumab como monoterapia y fotocoagulación con láser simulada (n=116), un tratamiento combinado con 0,5 mg de ranibizumab y fotocoagulación con láser (n=118), o una inyección simulada** y fotocoagulación con láser (n=111). El tratamiento con ranibizumab comenzaba con inyecciones intravítreas (una al mes) y se mantenía hasta registrar una agudeza visual estable en al menos tres evaluaciones mensuales consecutivas. Se reanudaba el tratamiento cuando se observaba una reducción de la AVC debido a la progresión del EMD. La fotocoagulación con láser se aplicaba el mismo día del tratamiento inicial, al menos 30 minutos antes que la inyección de ranibizumab, y posteriormente cuando se consideró necesario según los criterios del ETDRS. En la tabla 4 y la figura 2 se resumen los principales resultados.

En el estudio D2201 (RESOLVE), 151 pacientes que presentaban lesiones maculares centrales causantes de disfunción visual recibieron ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) o tratamiento simulado (n=49) en forma de inyecciones intravítreas mensuales hasta que se cumplieran los criterios predefinidos de interrupción del tratamiento. La dosis inicial de ranibizumab (0,3 mg o 0,5 mg) podía duplicarse en cualquier momento del estudio después de la primera inyección si el investigador determinaba que no se había logrado una respuesta terapéutica suficiente. Del tercer mes en adelante se permitió en ambos grupos aplicar fotocoagulación con láser como tratamiento de rescate. El estudio se componía de dos partes: una parte exploratoria (los primeros 42 pacientes analizados a los 6 meses) y una parte confirmatoria (los 109 pacientes restantes analizados a los 12 meses). En la tabla 5 y la figura 3 se resumen los principales resultados de la parte confirmatoria del estudio (dos terceras partes de los pacientes).

Los pacientes tratados con ranibizumab presentaron una disminución continua del espesor de la retina central (ERC). A los 12 meses, la variación media del ERC respecto del inicial era de -194 mm en los pacientes tratados con ranibizumab, frente a -48 mm en los que recibieron tratamiento simulado (controles). En conjunto, las manifestaciones de toxicidad ocular y extraocular observadas en los pacientes con EMD de los estudios D2201 y D2301 eran similares a las que se habían registrado anteriormente en los pacientes con DMAE húmeda. Tratamiento de la disfunción visual por edema macular secundario a OVR: Se han evaluado la seguridad y la eficacia clínicas de Lucentis®en pacientes con disfunción visual debida a edema macular secundario a OVR en dos estudios, BRAVO y CRUISE, aleatorizados, comparativos y con doble enmascaramiento, en los que participaron sujetos con ORVR (n=397) y con OVCR (n=392), respectivamente. En ambos estudios, los participantes recibieron 0,3 mg o 0,5 mg de ranibizumab por vía intravítrea o inyecciones simuladas**. A los 6 meses, los pacientes de los grupos que recibieron tratamiento simulado pasaron a recibir 0,5 mg de ranibizumab. En el estudio BRAVO, del tercer mes en adelante todos los grupos pudieron recibir fotocoagulación con láser como tratamiento de rescate. En las tablas 6 y 7 y en las figuras 4 y 5 se resumen los principales resultados de los estudios Bravo y Cruise.

En ambos estudios, la mejora de la visión se acompañó de una disminución continua del edema macular, evaluado según el espesor de la retina central. La mejora de la agudeza visual observada con el ranibizumab a los 6 meses y a los 12 meses se acompañó de beneficios percibidos por los pacientes que fueron evaluados mediante las subescalas del cuestionario de función visual del National Eye Institute de los Estados Unidos (Visual Function Questionnaire, VFQ-25) referidas a las actividades de visión cercana y de visión lejana, una variable secundaria preespecificada de la eficacia. La diferencia entre el grupo tratado con 0,5 mg de ranibizumab y el grupo de control se evaluó con valores de pcomprendidos entre 0,02 y 0,0002. Datos sobre toxicidad preclínica: La administración intravítrea bilateral de ranibizumab en dosis de entre 0,25 y 2,0 mg/ojo a macacos de Java una vez cada 2 semanas durante 26 semanas produjo efectos oculares dependientes de la dosis. A nivel intraocular, se registraron aumentos del exudado proteínico (flare) y la celularidad de la cámara anterior dependientes de la dosis, que alcanzaban el máximo dos días después de la inyección. En general, la intensidad de la reacción inflamatoria disminuyó con las inyecciones posteriores o durante la recuperación. En el segmento posterior se observaron infiltración celular y cuerpos flotantes en el vítreo, que también tendían a ser dependientes de la dosis y generalmente persistían al final del período de tratamiento. En el estudio de 26 semanas, la intensidad de la inflamación vítrea aumentó con el número de inyecciones. Sin embargo, se observaron signos de reversibilidad tras la recuperación. La naturaleza y la cronología de la inflamación en el segmento posterior apuntan a una reacción inmunitaria mediada por anticuerpos que puede no tener trascendencia clínica. En algunos animales se observó la formación de cataratas al cabo de un período relativamente largo de intensa inflamación, lo que parece indicar que las alteraciones cristalinianas eran secundarias a inflamación grave. Con independencia de la dosis, tras la inyección intravítrea se observaba un incremento pasajero de la presión intraocular. Las alteraciones oculares microscópicas estaban relacionadas con la inflamación y no eran indicativas de procesos degenerativos. En la papila de algunos ojos se observaron alteraciones inflamatorias granulomatosas. Estas alteraciones en el segmento posterior cedieron (y en algunos casos se resolvieron) durante el período de recuperación. Tras la administración intravítrea no se observaron signos de toxicidad sistémica. Se detectaron anticuerpos contra el ranibizumab en el suero y el vítreo de un subgrupo de animales tratados. No se dispone de datos sobre carcinogenia ni mutagenia. El tratamiento con ranibizumab por vía intravítrea no mostró toxicidad para el desarrollo ni teratogenia, y tampoco tenía efectos sobre el peso o la estructura de la placenta, aunque, basándose en su efecto farmacológico, debe considerarse al ranibizumab como potencialmente teratógeno y embriofetotóxico. Sin embargo, debido a las restricciones dictadas por la vía intravítrea, las dosis que era posible administrar en este estudio no llegaban a ser tóxicas para la madre, sino solo un múltiplo de la exposición sistémica en el ser humano. Es razonable suponer que la ausencia de efectos del ranibizumab sobre el desarrollo embriofetal se debe fundamentalmente a que el fragmento Fab no puede atravesar la barrera placentaria. Aun así, se ha descrito un caso de altas concentraciones de ranibizumab en el suero materno y de presencia de ranibizumab en el suero fetal, lo que indica que los anticuerpos antirranibizumab actuaban como proteínas portadoras (con una región Fc) para el ranibizumab, y con ello reducían su depuración sérica y posibilitaban que atravesara la placenta. Los estudios sobre el desarrollo embriofetal se llevaron a cabo en animales preñados sanos, pero las enfermedades (por ejemplo, la diabetes) pueden modificar la permeabilidad de la placenta a un fragmento Fab (véase las recomendaciones en el apartado Embarazo y lactancia).

Indicaciones.

Lucentis®está indicado para el tratamiento de: la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo neovascular ("húmeda"); la pérdida de la visión por edema macular diabético (EMD); la pérdida de visión por edema macular secundario a oclusión de la vena central de la retina (OVCR) de tipo no isquémico.

Dosificación.

Posología: Viales [frascos ampolla] de un solo uso, únicamente para administración intravítrea. Administrar más de una inyección a partir de un mismo vial entraña riesgo de contaminación y de una ulterior infección. Lucentis®debe ser administrado por un oftalmólogo cualificado y con experiencia en inyecciones intravítreas. La dosis recomendada de Lucentis®es de 0,5 mg administrados como una única inyección intravítrea. Ello corresponde a un volumen de inyección de 0,05 ml. El intervalo entre dosis no debe ser inferior a un mes. Debe vigilarse mensualmente la agudeza visual. Población destinataria general: Tratamiento de la DMAE neovascular ("húmeda"):El tratamiento se administra una vez al mes y se mantiene hasta alcanzar la máxima agudeza visual, confirmada al registrarse una agudeza visual estable en tres evaluaciones mensuales consecutivas realizadas durante el tratamiento con Lucentis®. Se reanudará el tratamiento con una inyección mensual cuando se observe pérdida de agudeza visual debida a la DMAE neovascular, y se mantendrá hasta que la agudeza vuelva a permanecer estable durante tres evaluaciones mensuales consecutivas. Tratamiento de la disfunción visual debida a EMD: El tratamiento se administra una vez al mes y se mantiene hasta alcanzar la máxima agudeza visual, confirmada al registrarse una agudeza visual estable en tres evaluaciones mensuales consecutivas realizadas durante el tratamiento con Lucentis®. Se reanudará el tratamiento con una inyección mensual cuando se observe pérdida de agudeza visual debida al EMD, y se mantendrá hasta que la agudeza vuelva a permanecer estable durante tres evaluaciones mensuales consecutivas. Lucentis®y fotocoagulación con láser en el EMD: Lucentis®se ha utilizado junto con la fotocoagulación con láser en ensayos clínicos (véase el apartado Ensayos clínicos). Cuando se administra Lucentis®el mismo día que la fotocoagulación con láser, debe inyectarse al menos 30 minutos después de esta. Se puede administrar Lucentis®a pacientes que hayan recibido anteriormente fotocoagulación con láser. Tratamiento de la disfunción visual por edema macular secundario a OVR: El tratamiento se administra una vez al mes y se mantiene hasta alcanzar la máxima agudeza visual, confirmada al registrarse una agudeza visual estable en tres evaluaciones mensuales consecutivas realizadas durante el tratamiento con Lucentis®. Se reanudará el tratamiento con una inyección mensual cuando se observe pérdida de agudeza visual debida a edema macular secundario a OVR, y se mantendrá hasta que la agudeza vuelva a permanecer estable durante tres evaluaciones mensuales consecutivas. Lucentis®y fotocoagulación con láser en la ORVR: Lucentis®se ha utilizado junto con la fotocoagulación con láser en ensayos clínicos (véase el apartado Ensayos clínicos). Cuando se administra Lucentis®el mismo día que la fotocoagulación con láser, debe inyectarse al menos 30 minutos después de esta. Se puede administrar Lucentis®a pacientes que hayan sido tratados anteriormente con fotocoagulación con láser. Poblaciones especiales: Disfunción hepática: No se ha estudiado la administración de Lucentis®en pacientes con disfunción hepática. Aun así, dado que la exposición sistémica es insignificante, no se considera necesario adoptar medidas especiales en esta población. Disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal (véase el apartado Farmacología). Pacientes pediátricos: Ante la falta de datos de inocuidad y eficacia, no se recomienda el uso de Lucentis®en los niños y adolescentes. Pacientes geriátricos: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. Modo de administración: Como con todos los medicamentos por vía parenteral, antes de administrar Lucentis®se debe comprobar visualmente que no contiene partículas ni ha sufrido cambios de color. La inyección debe realizarse en condiciones de asepsia, lo que comprende la antisepsia quirúrgica de las manos, el uso de guantes estériles, un campo estéril y un blefarostato estéril (o equivalente), y la disponibilidad de material para realizar una paracentesis estéril (en caso necesario). Antes de administrar la inyección intravítrea deben considerarse detenidamente los antecedentes personales del paciente en lo relativo a reacciones de hipersensibilidad (véase el apartado Contraindicaciones). Se debe desinfectar la piel de la región periocular y los párpados, así como la superficie ocular. Antes de la inyección deben aplicarse una anestesia adecuada y un microbicida tópico de amplio espectro. Se le debe enseñar al paciente a instilarse él mismo un colirio antimicrobiano cuatro veces al día durante los tres días anteriores y posteriores a cada inyección. Consúltese en el apartado Instrucciones de uso y manejo la información sobre la preparación de Lucentis®. Se debe introducir la aguja de inyección en la cámara vítrea, entre 3,5 y 4,0 mm por detrás del limbo esclerocorneal, evitando el meridiano horizontal y dirigiéndola hacia el centro del globo ocular. Posteriormente se inyecta el volumen de 0,05 ml; las ulteriores inyecciones se aplicarán cada vez en un meridiano escleral distinto.

Forma de administración.

Instrucciones de uso y manipulación: Los viales son únicamente para un solo uso (véase el apartado Dosificación). Para preparar Lucentis®para la administración intravítrea, siga las instrucciones que se indican a continuación: 1. 1. Antes de extraer la solución, desinfecte la parte externa del tapón de goma del vial [frasco ampolla]. 2. Monte la aguja de filtro de 5 mm (suministrada) en la jeringa de 1 ml (suministrada) utilizando una técnica aséptica. Perfore el centro del tapón del vial con la aguja de filtro roma hasta que la punta toque el fondo del vial. 3. Extraiga todo el líquido del vial manteniendo este en posición vertical e inclinándolo ligeramente para facilitar la extracción completa.

4. Al vaciar el vial, asegúrese de retraer el émbolo de la jeringa lo suficiente para vaciar por completo la aguja de filtro. 5. Deje la aguja de filtro roma en el vial y desacople de ella la jeringa. Una vez extraído el contenido del vial, la aguja de filtro debe desecharse y no utilizarse para la inyección intravítrea.

6. Con una técnica aséptica, monte firmemente la aguja de inyección (suministrada) en la jeringa. 7. Retire con cuidado el capuchón de la aguja de inyección sin desacoplar esta de la jeringa. Nota: Mientras retira el capuchón, sujete la aguja de inyección por el cono amarillo.

8. Expulse cuidadosamente el aire contenido en la jeringa y ajuste la dosis a la marca de 0,05 ml que figura en la jeringa. La jeringa ya está preparada para la inyección. Nota: No limpie la aguja de inyección. No tire del émbolo hacia atrás.

Todo el producto que no se haya utilizado y el material de desecho deben eliminarse con arreglo a la normativa local. Nota:Lucentis®debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Infecciones oculares o perioculares en actividad o sospecha de ellas. Inflamación intraocular en actividad.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil toxicológico: Población con DMAE neovascular ("húmeda"):En el conjunto de los tres estudios de fase III, la población del análisis de seguridad se componía de 1315 pacientes, con una exposición al ranibizumab de 24 meses, de los que 440 recibieron la dosis recomendada de 0,5 mg. Entre los acontecimientos adversos graves relacionados con el procedimiento de inyección se registraron endoftalmitis, desprendimiento de retina regmatógeno, desgarro retiniano y catarata por traumatismo iatrogénico (véase el apartado Advertencias). Otros acontecimientos oculares graves observados en pacientes tratados con Lucentis®son la inflamación intraocular y la presión intraocular elevada (véase el apartado Advertencias y precauciones). Los acontecimientos adversos que se enumeran a continuación sucedieron con una frecuencia mayor (diferencia de 2 o más puntos porcentuales) entre los pacientes que recibieron tratamiento con 0,5 mg de ranibizumab (Lucentis®) que entre los que recibieron el tratamiento de control (tratamiento simulado [véase la definición en el apartado Farmacología clínica/Farmacodinámica] o terapia fotodinámica -TFD- con verteporfina) según los datos agrupados de los tres estudios controlados de fase III en la DMAE húmeda: FVF2598g (Marina), FVF2587g (ANCHOR) y FVF3192g (PIER). Por consiguiente, se han considerado posibles reacciones adversas al medicamento. Los datos de la seguridad expuestos a continuación incluyen también todos los acontecimientos adversos que se registraron en los 440 pacientes tratados con 0,5 mg en los tres estudios de la DMAE neovascular y de los que se sospechó que estaban al menos potencialmente relacionados con el procedimiento de inyección o con el medicamento. Población con EMD: Se estudió la seguridad de Lucentis®en un ensayo de un año comparativo con tratamiento simulado (Resolve) y en un ensayo de un año comparativo con fotocoagulación con láser (Restore), llevados a cabo, respectivamente, en 102 y 235 pacientes con disfunción visual por EMD tratados con ranibizumab (véase el apartado Ensayos clínicos). El acontecimiento de infección urinaria, incluido en la categoría de "frecuente", cumplía los criterios para ser considerado una de las reacciones adversas enumeradas en la tabla 1; por lo demás, en los ensayos Resolve y restore se notificaron acontecimientos oculares y extraoculares con una frecuencia y una intensidad similares a las observadas en los ensayos en pacientes con DMAE neovascular. Población con OVR: Se estudió la seguridad de Lucentis®en dos ensayos de 12 meses de duración (Bravo y cruise) llevados a cabo, respectivamente, en 264 y 261 pacientes que recibieron ranibizumab por presentar disfunción visual debida a edema macular secundario a ORVR y a OVCR, respectivamente (véase el apartado Ensayos clínicos). En los ensayos Bravo y Cruise se notificaron acontecimientos oculares y extraoculares con una frecuencia y una intensidad similares a las observadas en los ensayos de la DMAE húmeda. Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos: Las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos (tabla 1) se citan según la clasificación de órganos, aparatos o sistemas del MedDRA. En cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a < 1/10), infrecuente (≥1/1000 a < 1/100), rara (≥1/10 000 a < 1/1000), muy rara ( < 1/10 000).

Advertencias.

Las inyecciones intravítreas, como las de Lucentis®, se han asociado con endoftalmitis, inflamación intraocular, desprendimiento de la retina regmatógeno, desgarros retinianos y catarata traumática iatrogénica (véase el apartado Reacciones adversas). Siempre que se administre Lucentis®se deben emplear técnicas asépticas adecuadas. Además, debe vigilarse a los pacientes durante la semana posterior a la inyección para poder administrar tratamiento temprano en caso de infección. Es preciso instruirlos para que notifiquen sin demora todo síntoma indicativo de endoftalmitis o cualquiera de los problemas mencionados. Se han observado aumentos transitorios de la presión intraocular (PIO) en los 60 minutos siguientes a la inyección de Lucentis®(véase el apartado Reacciones adversas). También se han descrito aumentos sostenidos de la PIO. Se deben vigilar la presión intraocular y la perfusión de la papila del nervio óptico y, en su caso, tratarlas adecuadamente. Existe el riesgo de que se produzcan episodios tromboembólicos arteriales tras la administración intravítrea de inhibidores del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). En los estudios de fase III de la DMAE neovascular, la frecuencia general de dichos episodios era similar en los pacientes tratados con ranibizumab y en los controles. La frecuencia de accidentes cerebrovasculares era numéricamente superior entre los pacientes tratados con 0,5 mg de ranibizumab respecto a los que recibieron 0,3 mg o a los controles, pero las diferencias no eran estadísticamente significativas. Dichas diferencias pueden ser mayores en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular, entre ellos los antecedentes personales de otro accidente cerebrovascular o de accidente isquémico transitorio. Por consiguiente, en estos pacientes, el médico debe valorar detenidamente si el tratamiento con Lucentis®es adecuado y si los beneficios previstos justifican claramente los riesgos. Como todas las proteínas terapéuticas, Lucentis®tiene capacidad inmunógena. Riesgo de inmunogenicidad. No se ha estudiado la inocuidad ni la eficacia de la administración del tratamiento con Lucentis®en ambos ojos a la vez. No se ha estudiado el tratamiento con Lucentis®en pacientes con infecciones sistémicas en actividad ni en pacientes con trastornos oculares concurrentes tales como un desprendimiento de la retina o un agujero macular. La experiencia sobre el tratamiento de pacientes con anteriores episodios de OVR y de pacientes con oclusión de rama venosa retiniana (ORVR) u oclusión de vena central de la retina (OVCR), ambas de tipo isquémico, es limitada. No se recomienda este tratamiento en pacientes con OVR que presenten signos clínicos de pérdida isquémica e irreversible de la función visual. Conducción y uso de máquinas: El procedimiento terapéutico con Lucentis®puede inducir trastornos visuales pasajeros que pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas (véase el apartado Reacciones adversas). Los pacientes que experimenten signos de tales trastornos no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que dichos trastornos hayan desaparecido.

Interacciones.

No se han efectuado estudios de interacción propiamente dichos. El uso conjunto de la TFD con verteporfina y Lucentis en la DMAE húmeda se aborda en el apartado Ensayos clínicos. El uso conjunto de la fotocoagulación con láser y Lucentis en el EMD y la ORVR se aborda en los apartados Ensayos clínicos y Dosificación. Embarazo y lactancia: Mujeres en edad de procrear: Las mujeres en edad de procrear deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición de mujeres embarazadas al ranibizumab. Los estudios en macacos de Java (Macaca fascicularis) no indican que el ranibizumab tenga efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embriofetal (véase el apartado Datos sobre toxicidad preclínica). La exposición sistémica al ranibizumab es baja tras la administración intraocular, pero debido a su mecanismo de acción, este fármaco debe considerarse potencialmente teratógeno, embriotóxico y fetotóxico. Por consiguiente, no debe administrarse ranibizumab durante el embarazo a no ser que los beneficios previstos justifiquen los posibles riesgos para el feto. En el caso de las mujeres que deseen quedar embarazadas y hayan sido tratadas con ranibizumab, se recomienda que esperen al menos 3 meses desde la última dosis antes de concebir. Lactancia: No se sabe si el ranibizumab (Lucentis®) se excreta en la leche humana. Como medida de precaución, se recomienda no amamantar durante el tratamiento con Lucentis®. Fecundidad: No se dispone de datos sobre la fecundidad.

Incompatibilidades.

Dada la ausencia de estudios de compatibilidad, Lucentis no se debe mezclar con otros medicamentos.

Conservación.

Conservar en condiciones refrigeradas (entre 2°C y 8°C). No congelar. Véase el envase exterior. No usar Lucentis®después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosis accidental en los estudios clínicos de la DMAE neovascular y en la farmacovigilancia posterior a la comercialización. Las reacciones adversas asociadas con mayor frecuencia a estos casos notificados fueron aumento de la presión intraocular y dolor ocular. En caso de sobredosis, se debe vigilar la presión intraocular, y tratarla si el médico responsable lo considera necesario.

Presentación.

LUCENTIS®10 mg/mL Solución inyectable. (Registro INVIMA 2007M-0007158)

Nota.

Los medicamentos deben conservarse fuera del alcance de los niños. Antes de proceder a la prescripción, sírvase leer por completo la información respectiva.