FIRAZYR

Tratamiento del angioedema hereditario.

Composición.

Cada jeringa prellenada de 3 mL contiene acetato de icatibant que equivale a 30 mg de icatibant. Cada mililitro de solución contiene 10 mg de icatibant. Lista de excipientes: Cloruro de sodio, Ácido acético glacial (para el ajuste del pH), Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH), agua para inyección. Forma farmacéutica: Solución para inyección. La solución es un líquido transparente e incoloro.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes hematológicos, medicamentos usados para tratar el angioedema hereditario, código ATC: B06AC02. Mecanismo de acción: El AEH (una enfermedad autosómica dominante) tiene su origen en la ausencia o disfunción del inhibidor de la esterasa C1. Las crisis de AEH se acompañan de un aumento de la liberación de bradiquinina, que es el mediador clave en el desarrollo de los síntomas clínicos. El AEH se manifiesta con crisis intermitentes de edema subcutáneo y/o submucoso que afectan el tracto respiratorio superior, la piel y el tracto gastrointestinal. Por lo general, una crisis puede durar entre 2 y 5 días. El icatibant es un antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradiquinina tipo 2 (B2). Es un decapéptido sintético que tiene una estructura similar a la de la bradiquinina, pero con 5 aminoácidos no proteinógenos. En el AEH, las concentraciones elevadas de bradiquinina son el mediador clave en la aparición de los síntomas clínicos. Efectos farmacodinámicos: En sujetos jóvenes sanos, el icatibant administrado en dosis de 0,8 mg/kg durante 4 horas; 1,5 mg/kg al día o 0,15 mg/kg al día durante tres días previno la aparición de la hipotensión, la vasodilatación y la taquicardia refleja inducidas por la bradiquinina. Se demostró que el icatibant fue un antagonista competitivo cuando la dosis de provocación de la bradiquinina se multiplicó por cuatro. Eficacia y seguridad clínicas: Los datos de eficacia se obtuvieron de un ensayo clínico inicial a rótulo abierto de Fase II y de tres ensayos controlados de Fase III. Los estudios clínicos de Fase III (FAST-1 y FAST-2) fueron ensayos asignados aleatoriamente, doble ciegos y controlados, y sus diseños fueron idénticos a excepción del comparador (uno con ácido tranexámico por vía oral como comparador activo y otro controlado con placebo). Un total de 130 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis de 30 mg de icatibant (63 pacientes) o del comparador (ácido tranexámico en 38 pacientes o placebo en 29). Los episodios posteriores de AEH fueron tratados en un estudio de extensión a rótulo abierto. Los pacientes que tenían síntomas de angioedema laríngeo recibieron tratamiento abierto con icatibant. El desenlace primario de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta el comienzo del alivio de los síntomas medido usando una escala analógica visual (EAV). La Tabla 2 muestra los resultados de eficacia de estos estudios. El FAST-3 fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos en 98 pacientes adultos con una mediana de edad de 36 años. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir icatibant 30 mg o placebo en inyección subcutánea. Un subgrupo de pacientes de este estudio sufrió crisis agudas de AEH mientras recibía andrógenos, agentes antifibrinolíticos o inhibidores del C1. El desenlace primario fue el tiempo transcurrido hasta el comienzo del alivio de los síntomas evaluado mediante una escala analógica visual (EAV) de 3 elementos que consiste en evaluaciones de la hinchazón cutánea, el dolor cutáneo y el dolor abdominal. La Tabla 3 muestra los resultados de eficacia del estudio FAST-3. En estos estudios, la mediana del tiempo hasta el comienzo del alivio de los síntomas fue menor en los pacientes tratados con icatibant (2,0, 2,5 y 2,0 horas, respectivamente) que en los tratados con ácido tranexámico (12,0 horas) y con placebo (4,6 y 19,8 horas). Los desenlaces secundarios de eficacia confirmaron el efecto terapéutico del icatibant. En un análisis integrado de estos estudios controlados de Fase III, el tiempo transcurrido hasta el comienzo del alivio de los síntomas y el tiempo transcurrido hasta el comienzo del alivio del síntoma primario fueron similares independientemente del grupo de edad, el sexo, la raza, el peso o de si el paciente utilizó o no andrógenos o agentes antifibrinolíticos. La respuesta también fue uniforme en las crisis repetidas en los ensayos controlados de Fase III. Un total de 237 pacientes fueron tratados con 1386 dosis de 30 mg de icatibant para 1278 crisis agudas de AEH. En las primeras 15 crisis tratadas con Firazyr (1114 dosis para 1030 crisis), la mediana del tiempo transcurrido hasta el comienzo del alivio de los síntomas fue similar para todas las crisis (2,0 a 2,5 horas). El 92,4% de estas crisis de AEH se trató con una dosis única de Firazyr.

Un total de 66 pacientes con crisis de AEH que afectaron a la laringe fueron tratados en estos ensayos clínicos controlados de Fase III. Los resultados fueron similares a los obtenidos en pacientes con crisis no laríngeas de AEH con respecto al tiempo transcurrido hasta el comienzo del alivio de los síntomas. Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética del icatibant ha sido caracterizada extensamente en ensayos con voluntarios sanos y pacientes, en los que la administración se realizó por vía intravenosa y por vía subcutánea. El perfil farmacocinético del icatibant en pacientes con AEH es parecido al de los voluntarios sanos. Absorción: Después de la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta del icatibant es de 97%. El tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima es de aproximadamente 30 minutos. Distribución: El volumen de distribución del icatibant (Vss) es de cerca de 20-25 litros. La unión a las proteínas plasmáticas es del 44%. Eliminación: El icatibant se elimina principalmente mediante metabolismo y menos del 10% de la dosis se excreta por la orina como medicamento intacto. La depuración es de cerca de 15-20 L/h y es independiente de la dosis. La vida media terminal plasmática es de cerca de 1-2 horas. Biotransformación: El icatibant es metabolizado ampliamente por enzimas proteolíticas a metabolitos inactivos que se excretan principalmente por la orina. Los estudios in vitrohan confirmado que el icatibant no se degrada por vías metabólicas oxidativas y no es inhibidor de las principales isoenzimas del citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 3A4), ni tampoco es inductor de CYP 1A2 y 3A4. Poblaciones especiales: Los datos sugieren una reducción de la depuración dependiente de la edad, que produce una exposición 50-60% más alta en personas de edad avanzada (75-80 años) que en pacientes de 40 años. Los datos sugieren que ni el sexo ni el peso tienen una influencia significativa sobre la farmacocinética del icatibant. Los escasos datos disponibles indican que la exposición al icatibant no está afectada por el deterioro de la función hepática o renal. No se ha evaluado la influencia de la raza en la farmacocinética del icatibant. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños. Datos de seguridad preclínica: Se han realizado estudios de dosis repetidas de hasta 6 meses de duración en ratas y de 9 meses en perros. En ambas especies se observó una reducción relacionada con la dosis de los niveles circulantes de hormonas sexuales, y el uso repetido del icatibant produjo un retraso reversible de la maduración sexual. Las exposiciones diarias máximas definidas por el área bajo la curva (ABC) obtenidas en los niveles de ausencia de efectos adversos observados (NOAEL) en el estudio de 9 meses en perros fueron 2,3 veces el ABC en seres humanos después de una dosis subcutánea de 30 mg. No fue posible medir el NOAEL en el estudio en ratas; no obstante, todos los resultados de ese estudio mostraron efectos total o parcialmente reversibles en las ratas tratadas. En ratas se observó hipertrofia de las glándulas suprarrenales con todas las dosis probadas que revirtió tras la interrupción del tratamiento con icatibant. Se desconoce la relevancia clínica de los hallazgos referentes a las glándulas suprarrenales. El icatibant no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de los ratones machos (dosis máxima 80,8 mg/kg/día) y ratas macho (dosis máxima 10 mg/kg/día). En un estudio de dos años para evaluar el potencial carcinogénico del icatibant en ratas, dosis diarias que dieron niveles de exposición hasta 2 veces mayores que los obtenidos después de una dosis terapéutica en seres humanos, no tuvieron ningún efecto sobre la incidencia o la morfología de los tumores. Los resultados no indican un potencial carcinogénico del icatibant. El icatibant no resultó genotóxico en una serie estandarizada de pruebas in vitroe in vivo. El icatibant no resultó teratogénico cuando se administró en inyección SC en las primeras fases del desarrollo embrionario y fetal en ratas (dosis máxima de 25 mg/kg al día) y conejas (dosis máxima de 10 mg/kg al día). El icatibant es un potente antagonista de la bradiquinina y, por consiguiente, cuando se administra en dosis altas, el tratamiento puede afectar el proceso de implantación uterina y la posterior estabilidad uterina al comienzo de la gestación. Estos efectos uterinos se manifiestan también en las últimas fases de la gestación, cuando el icatibant tiene un efecto tocolítico que retrasa el parto en la rata, con un aumento tanto del sufrimiento fetal como de la muerte perinatal en dosis altas (10 mg/kg al día). En un estudio de toxicidad juvenil en el cual se trataron ratas sexualmente inmaduras diariamente con 3 mg/kg durante siete semanas, se observó atrofia de los testículos y epidídimos. Se observaron efectos similares del icatibant en el tejido reproductivo de las ratas y perros sexualmente maduros. Estos resultados tisulares concordaron con los efectos notificados sobre las gonadotrofinas, y durante el periodo posterior sin tratamiento parecen ser reversibles. El icatibant no produjo cambios en la conducción cardiaca in vitro(canal hERG) o in vivoen perros normales ni en distintos modelos caninos (marcapasos ventricular, esfuerzo físico y ligadura de las coronarias), en donde no se observaron cambios hemodinámicos relacionados. Se ha demostrado que el icatibant agrava la isquemia cardiaca inducida en varios modelos no clínicos, si bien no se ha demostrado de forma consistente un efecto nocivo en la isquemia aguda.

Indicaciones.

Firazyr está indicado para el tratamiento sintomático de las episodios agudos de Angioedema Hereditario (AEH) en adultos (con deficiencia del inhibidor de la esterasa C1).

Dosificación.

Firazyr debe ser utilizado bajo la dirección de un profesional de la salud. Posología: La dosis recomendada es una única inyección subcutánea de Firazyr 30 mg. En la mayoría de los casos, una sola inyección de Firazyr es suficiente para el tratamiento de una crisis. En caso de alivio insuficiente o reaparición de los síntomas, se puede administrar una segunda inyección de Firazyr después de 6 horas. Si la segunda inyección no produce un alivio suficiente o se observa la recurrencia de los síntomas, se puede administrar una tercera inyección de Firazyr después de otras 6 horas. No se deben administrar más de 3 inyecciones de Firazyr en un período de 24 horas. En los ensayos clínicos no se han administrado más de 8 inyecciones de Firazyr al mes. Poblaciones especiales:Pacientes de edad avanzada: Se dispone de poca información sobre el uso en pacientes mayores de 65 años. Se ha demostrado que la exposición sistémica al icatibant es mayor en los pacientes de edad avanzada. Se desconoce la relevancia que pueden tener estos datos para la seguridad de Firazyr (ver Propiedades farmacocinéticas). Deterioro de la función hepática. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro de la función hepática. Deterioro de la función renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro de la función renal. Niños: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Firazyr en niños de 0 a 18 años de edad. No hay datos. Forma de administración: Firazyr está previsto para administración subcutánea, preferiblemente en el área del abdomen. Firazyr podrá ser administrado por el propio paciente o por la persona que lo atiende únicamente tras haber sido entrenados en la técnica de las inyecciones subcutáneas por un profesional de la salud. La decisión de comenzar la autoadministración de Firazyr debe ser tomada únicamente por un médico experimentado en el diagnóstico y el tratamiento del angioedema hereditario (ver Advertencias). Cada jeringa de Firazyr es exclusivamente para un solo uso. La solución para inyección de Firazyr se debe administrar lentamente, dado el volumen que hay que administrar (3 mL).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Menores de 18 años, embarazo y lactancia.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: En estudios clínicos utilizados para el registro se ha tratado un total de 999 crisis de AEH con Firazyr 30 mg por vía subcutánea (SC) administrado por un profesional de la salud. El Firazyr 30 mg SC ha sido administrado por un profesional de la salud a 129 sujetos sanos y a 236 pacientes con AEH. Casi todos los sujetos que recibieron tratamiento con icatibant subcutáneo en ensayos clínicos sufrieron reacciones en el lugar de la inyección (caracterizadas por irritación, hinchazón, dolor, prurito, eritema y ardor en la piel). Esas reacciones fueron generalmente de intensidad leve a moderada, transitorias, y se resolvieron sin necesidad de intervención. Tabla de reacciones adversas: La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 se define utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Inmunogenicidad: En los tratamientos repetidos de los ensayos controlados de fase III se observó positividad transitoria de los anticuerpos contra el icatibant en muy pocos casos. La eficacia se mantuvo en todos los pacientes. Un paciente tratado con Firazyr resultó positivo para anticuerpos contra el icatibant antes y después del tratamiento con Firazyr. Se le hizo seguimiento de este paciente durante 5 meses, y otras muestras posteriores dieron negativas para anticuerpos contra el icatibant. No se notificó ninguna reacción anafiláctica ni de hipersensibilidad con Firazyr. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la licencia del producto medicinal. Esto permite una vigilancia continuada de la relación beneficio/riesgo del producto medicinal.

Advertencias.

Crisis laríngeas:Los pacientes que presentan crisis laríngeas deben recibir tratamiento en una institución médica adecuada tras la inyección, hasta cuando el médico considere que el alta es segura. Cardiopatía isquémica:En condiciones de isquemia teóricamente puede producirse un deterioro de la función cardiaca y una disminución del flujo sanguíneo coronario debido al antagonismo del receptor de la bradiquinina tipo 2. Por consiguiente, el Firazyr se debe administrar con precaución a los pacientes que tienen cardiopatía isquémica aguda o angina de pecho inestable (ver Datos de seguridad preclínica). Accidente Cerebro Vascular: Aunque hay evidencias que respaldan un efecto beneficioso del bloqueo de los receptores B2 inmediatamente después de un ACV, existe la posibilidad teórica de que el icatibant pueda atenuar los efectos neuroprotectores positivos de fase tardía de la bradiquinina. En consecuencia, hay que tener precaución al administrar el icatibant a los pacientes que hayan sufrido un ACV en las semanas anteriores. Autoadministración: Los pacientes que nunca antes han recibido Firazyr deben recibir su primer tratamiento en una institución médica o bajo la dirección de un médico. En caso de alivio insuficiente o de recurrencia de los síntomas tras el tratamiento autoadministrado, se recomienda que el paciente busque asesoría médica y que las dosis posteriores sean administradas en una institución médica (ver Dosificación). Los pacientes que experimenten una crisis laríngea deben buscar siempre asesoría médica, y serán observados en una institución médica incluso después de que hayan recibido la inyección en su casa.

Interacciones.

No se espera que se produzcan interacciones farmacocinéticas relacionadas con el CYP450 (ver Propiedades farmacocinéticas).No se ha estudiado la administración conjunta de Firazyr con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Los IECA están contraindicados en pacientes con AEH debido al posible aumento de las concentraciones de bradiquinina. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No se dispone de datos clínicos de embarazos expuestos al icatibant. Los estudios en animales han mostrado efectos sobre la implantación uterina y el parto (ver Datos de seguridad preclínica), pero se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Firazyr sólo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto (por ejemplo, para el tratamiento de crisis laríngeas potencialmente mortales). Lactancia: El icatibant se excreta por la leche materna en la rata en concentraciones similares a las detectadas en la sangre materna. No se han observado efectos sobre el desarrollo posnatal de las crías. Se ignora si el icatibant se excreta por la leche materna humana, pero se recomienda a las mujeres que están lactando y desean tomar Firazyr que no amamanten a sus hijos en las 12 horas siguientes al tratamiento. Fertilidad: Tanto en ratas como en perros, el uso repetido de icatibant causó efectos sobre los órganos reproductivos. El icatibant no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratones y ratas macho (ver Datos de seguridad preclínica). En un estudio de 39 adultos sanos de ambos sexos tratados con 30 mg cada 6 horas por tres dosis cada tres días para un total de 9 dosis, no hubo cambios clínicamente significativos con respecto al valor inicial en la concentración basal y estimulada con GnRH de las hormonas reproductivas en mujeres ni en hombres. No se observaron efectos significativos del icatibant sobre la concentración de progesterona en fase lútea o la función lútea ni sobre la duración del ciclo menstrual en las mujeres, ni se observaron efectos significativos del icatibant sobre el recuento, la motilidad ni la morfología de los espermatozoides en los hombres. Es improbable que el régimen de administración utilizado en este estudio pueda sostenerse en el entorno clínico. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias: La influencia de Firazyr sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias es reducida. Se ha informado de casos de fatiga, letargo, cansancio, somnolencia y mareo después de la administración de Firazyr. Estos síntomas pueden ser el resultado de una crisis de AEH. Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan vehículos ni operen maquinarias si se sienten cansados o mareados.

Incompatibilidades.

No se aplica.

Conservación.

No almacenar a temperatura superior a 25°C. No congelar. Vida útil: Dos años. Precauciones especiales para la eliminación: La solución debe ser transparente e incolora y no debe contener partículas visibles. Es para un solo uso. La eliminación del producto medicinal no utilizado y de todos los materiales de desecho se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sobredosificación.

No se dispone de información clínica sobre casos de sobredosificación. Una dosis de 3,2 mg/kg por vía intravenosa (aproximadamente 8 veces la dosis terapéutica) provocó eritema, prurito o hipotensión transitoriamente en sujetos sanos. No fue necesaria ninguna intervención terapéutica.

Presentación.

3 mL de solución en una jeringa prellenada de 3 mL (vidrio Tipo I) con tapón émbolo (bromobutilo recubierto con polímero de fluorocarbono). En la caja se suministra una aguja hipodérmica (25 G; 16 mm). Tamaños de empaque: Una jeringa prellenada con una aguja, o empaque múltiple con tres jeringas prellenadas y tres agujas. Puede que no se comercialicen todos los tamaños de empaque. INVIMA 2013M-0013975.