PROLASTAT

Agonista de la dopamina.

Descripción.

La secreción de prolactina (PRL) está bajo el control inhibitorio de la dopamina, la cual es producida en mayor medida por las neuronas tuberoinfundibulares, y el sistema dopaminérgico hipotalámico tuberohipofisiario. La dopamina llega a los lactotrofos a través del sistema porta hipotálamo-hipofisiario e inhibe la secreción de prolactina al unirse a los receptores D2 en los lactotrofos hipofisiarios; su acción sobre el receptor D2 dura más de 72 horas. La prolactina, a su vez, participa en un sistema de retroalimentación negativo para controlar su liberación al incrementar la actividad de la hidroxilasa de tirosina en las neuronas tuberoinfundibulares. La cabergolina es un agonista de larga acción sobre los receptores de la dopamina con una elevada afinidad por los receptores D2, a través del cual ejerce su efecto inhibitorio sobre la secreción de prolactina por los lactotrofos hipofisiarios, mientras muestra escasa afinidad por los receptores D1, a1 y a2 adrenérgicos, así como los receptores serotoninérgicos 5-HT1 y 5-HT2. Con dosis mayores que las eficaces para disminuir los niveles séricos de PRL, la cabergolina alcanza un efecto dopaminérgico central por medio de la estimulación de los receptores D2, que conduce a mejoría del déficit motor en los modelos animales de enfermedad de Parkinson está presente con dosis diarias orales de 1-2,5 mg/kg en ratas y dosis subcutáneas de 0,5-1 mg/kg en monos. En voluntarios sanos, la administración de cabergolina en dosis orales únicas de 0,3-2,0 mg se asocia con una disminución significativa en los niveles séricos de PRL. El efecto es rápido (dentro de las 3 primeras horas de la administración) y persistente (entre 7 a 28 días). El efecto de disminución de la PRL está relacionado con la dosis tanto en cuanto a grado de efecto como de duración de la acción. Las dosis elevadas producen una supresión mayor de la PRL en una mayor cantidad de pacientes, siendo su inicio de acción más rápido y más prolongado en el tiempo. En 72 voluntarios sanos, las dosis única o múltiples (hasta 2 mg) de cabergolina resultaron en la inhibición selectiva de la PRL sin ningún efecto aparente en otras hormonas de la hipófisis anterior (GH, FSH, LH, ACTH, y TSH) ni del cortisol plasmático. Las acciones farmacodinámicas de la cabergolina no ligadas al efecto terapéutico se relacionan sólo con la disminución de la presión arterial. El efecto hipotensor máximo de la cabergolina en dosis única se produce generalmente durante las 6 primeras horas de ingerir el fármaco, y es dosis-dependiente tanto en cuanto a la disminución máxima como en cuanto a la frecuencia. En pacientes hiperprolactinémicos (N=51), la máxima disminución de la PRL después de una dosis única de 0,5 mg de cabergolina fue comparable a la alcanzada con 2,5 mg de bromocriptina; sin embargo, la duración del efecto fue marcadamente prolongada (14 días vs. 24 horas). El tiempo para el máximo efecto fue menor para bromocriptina que para la cabergolina (6 vs. 48 horas). Los estudios clínicos controlados han demostrado que la cabergolina, administrada una vez al día, en dosis diarias incrementadas progresivamente hasta una media de 4 mg/día (hasta 5-6 mg/día en los distintos estudios) es eficaz para disminuir las fluctuaciones diarias en el comportamiento motor de los pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con una combinación de levodopa/carbidopa. Se ha demostrado que la adición de cabergolina a levodopa/carbidopa mejora el déficit motor a la vez que permite reducir sustancialmente la dosis de levodopa/carbidopa tanto en pacientes con enfermedad de Parkinson estable como en pacientes con complicaciones motoras con fluctuaciones diarias en el comportamiento motor.

Composición.

Cada tableta de PROLASTAT®contiene cabergolina 0,5 mg.

Farmacocinética.

La farmacocinética de cabergolina parece ser independiente de las dosis tanto en voluntarios sanos (dosis de 0,5-1,5 mg) como en pacientes con Parkinson (dosis estables de hasta 7,0 mg/día). La cabergolina se absorbe bien después de la administración por vía oral, independientemente de la presencia o no de alimentos; las concentraciones plasmático medias varían entre 30 a 70 pg/mL a las 2 o 3 horas después de una dosis de 0,5 mg La biodisponibilidad absoluta de la cabergolina es desconocida; una fracción significativa sufre efecto de primer paso; la vida media de eliminación en voluntarios sanos fue de 63 a 69 horas, lo cual está relacionado con su lenta eliminación y prolongada vida media como resultado de su elevada afinidad por los receptores D2 en los lactotrofos y una gran propensión de la molécula a permanecer en el tejido hipofisiario, lo que le proporciona su prolongado efecto reductor de la prolactina. En estudios en modelos animales empleando cabergolina marcada radiactivamente, basados en la radioactividad total, la cabergolina mostró una extensa distribución en los tejidos; la radioactividad en la hipófisis excedía en más de 100 veces a la del plasma, explicando así su potente efecto inhibitorio a este nivel. En ratas, no se demostró captación fetal, pero sí concentraciones a nivel de la pared uterina. Se obtuvo radioactividad significativa en la leche de ratas, por lo cual se puede presentar exposición del fármaco al lactante. Los estudios in vitro demuestran que el fármaco, en concentraciones de 0,1-10 ng/ml se une en un 41-42% a las proteínas plasmáticas, de manera independiente de la concentración, por lo que la administración concomitante de medicamentos que se unan altamente a proteínas plasmáticas no afecta su disposición y distribuyéndose extensamente por todo el organismo. La cabergolina se metaboliza extensamente vía hidrólisis del enlace de la acilurea. El metabolismo mediado por el citocromo P-450 es mínimo. La hidrólisis de la acilurea anula el efecto inhibidor de la cabergolina, y sus metabolitos no contribuyen al efecto terapéutico. El principal metabolito identificado en orina es el 6-alil-8b-carboxi-ergolina, que representa el 4,6% de la dosis administrada. Se han identificado otros tres metabolitos en orina, que en conjunto representan menos del 3% de la dosis. Los estudios in vitrohan demostrado que los metabolitos son mucho menos potentes que cabergolina como agonistas de los receptores D2 de la dopamina. La cabergolina se excreta en un 18% por vía renal y en un 72% por heces. Menos del 4% de la dosis se excreta inalterada por la orina. La excreción no se ve alterada por comidas, edad, enfermedad renal o hepática. La vida media de cabergolina, estimada a partir de las tasas de excreción urinarias, es larga (63-69 horas en voluntarios sanos, 79-115 horas en pacientes hiperprolactinémicos). Con base en la vida media de eliminación se deben alcanzar condiciones estables al cabo de 4 semanas, tal y como lo confirman los picos medios de los niveles plasmáticos de cabergolina obtenidos tras una única dosis (37 ± 8 pg/mL) y tras un régimen múltiple de 4 semanas (101 ± 43 pg/mL). Poblaciones especiales: Insuficiencia renal:La farmacocinética de la cabergolina no se alteró en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa (de acuerdo a la depuración de creatinina). Insuficiencia hepática:En pacientes con disfunción hepática leve a moderada (puntuación de Child-Pugh < /=10), no se observó efecto en la concentración plasmática del área bajo la curva (AUC) de la cabergolina ni en la media de la concentración máxima (Cmáx). Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh >10) muestran un incremento sustancial tanto en el AUC como en la media de la concentración máxima (Cmáx) de la cabergolina y por tanto se sugiere modificar la dosificación. Ancianos:No se ha estudiado el efecto de la edad en la farmacocinética de la cabergolina. Interacción entre alimentos y cabergolina:En voluntarios adultos sanos, la coadministración de alimentos no alteró la cinética de la cabergolina.

Indicaciones.

Tratamiento de desórdenes hiperprolactinémicos, supresión de la lactancia para evitar la lactación fisiológica e inhibición de la lactancia ya establecida: Inmediatamente después del parto, cuando la madre decide no lactar a su hijo o cuando la lactancia esté contraindicada, por razones médicas, para la madre o para el recién nacido. Al dar a luz un feto muerto o posterior a un aborto. Tratamiento de desórdenes hiperprolactinémicos, sean idiopáticos o debidos a los micro o macro-adenomas pituitarios. Disfunciones relacionadas con hiperprolactinemia (amenorrea, oligomenorrea, anovulación y galactorrea), incluyendo el síndrome de silla turca vacía con hiperprolactinemia asociada.

Dosificación.

PROLASTAT®debe ingerirse por vía oral y preferiblemente al tiempo con alimentos dado que la tolerancia de los agentes dopaminérgicos mejora cuando se administran concomitantemente con estos. Inhibición/supresión de la lactación fisiológica:Para la prevención de la lactación, PROLASTAT®debe administrarse durante el primer día posparto, en dosis única de 1 mg (2 comprimidos de 0,5 mg). Para la supresión de la lactación ya establecida, la dosis total de 1 mg se administrará fraccionada, a razón de 0,25 mg (medio comprimido de 0,5 mg) cada 12 horas durante dos días. Este es el régimen de dosificación mejor tolerado, puesto que tiene menor incidencia de efectos adversos, principalmente de hipotensión. Tratamiento de los trastornos hiperprolactinémicos:Se recomienda iniciar con 0,5 mg semanal de PROLASTAT®, administrada en una o dos dosis (p. ej.: ½ tableta el lunes, ½ tableta el viernes, o 1 tableta en la semana); esta dosis puede irse incrementando gradualmente en 0,5 mg a intervalos mensuales, hasta que se obtengan los niveles de prolactina óptimos en sangre (respuesta terapéutica). Generalmente, la dosis terapéutica usual es de 1 mg/semana y puede variar entre 0,25 mg y 2 mg semanales. Se han llegado a dosis de hasta 4,5 mg por semana. Dicha dosis semanal puede administrarse en toma única o dividida en dos o más dosis por semana dependiendo de la tolerancia del paciente. Cuando vayan a ser administradas dosis mayores de 1 mg se recomienda la división de la dosis semanal en administraciones múltiples, teniendo en cuenta la tolerancia. Los pacientes deberán ser evaluados antes del ajuste de la dosis, con el fin de determinar la dosis más baja capaz de producir una respuesta terapéutica. Se recomienda el monitoreo mensual de los niveles de prolactina sérica, ya que una vez se ha alcanzado un régimen terapéutico de dosificación eficaz se observa habitualmente una normalización, dentro de las dos a cuatro semanas, de los niveles séricos de prolactina. Si el paciente no responde adecuadamente, y no se observa un beneficio adicional con dosis altas, se debe volver a la dosis con la cual se obtuvo la máxima respuesta y deberán buscarse otros enfoques terapéuticos. PROLASTAT®se puede descontinuar generalmente, después de seis meses de mantener niveles de prolactina dentro de lo normal y efectuar un monitoreo periódico de los niveles de prolactina sérica para determinar si se requiere o no reinstituir la terapia con PROLASTAT®, puesto que, en diversos estudios clínicos se han observado recurrencias de la hiperprolactinemia. En la mayoría de las mujeres, los ciclos ovulatorios persisten durante al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento con PROLASTAT®. Empleo en niños:No se ha establecido la seguridad y eficacia de PROLASTAT®en menores de 16 años. Empleo en ancianos:Hasta la fecha, no existe evidencia clínica que sugiera que PROLASTAT®supone un riesgo especial para los ancianos. En general, la dosificación deberá ser cautelosa, teniendo en cuenta la posibilidad que las funciones cardíaca, renal y hepática están disminuidas, la presencia de enfermedades concomitantes y la toma de otros medicamentos por el paciente. Pacientes con insuficiencia renal o hepática leve:Ni la insuficiencia renal ni la insuficiencia hepática leve modifican la cinética de la cabergolina, por lo que no es necesario modificar la posología en este grupo de pacientes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la cabergolina, al ergot o a sus alcaloides. Pacientes con hipertensión arterial no controlada hipertensión inducida por el embarazo, antecedentes de trastornos psicóticos, psicosis puerperal, insuficiencia hepática, administración concomitante de medicamentos antipsicóticos. Menores de 16 años.

Efectos indeseables.

La aparición de reacciones adversas en los diversos estudios clínicos donde se ha evaluado la cabergolina en desórdenes hiperprolactinémicos o en supresión de la lactancia varía en frecuencia e intensidad, siendo de leves a moderados en su mayoría y se presentaron en las primeras 2 a 3 semanas del inicio del tratamiento y desaparecieron al disminuir o suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes son: Gastrointestinal:Náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, vómito; en menos del 1% de los pacientes se puede presentar boca seca, diarrea, flatulencia, odontalgia y odinofagia. Sistema nervioso central y periférico:Cefalea, somnolencia; en menos del 1% de los pacientes se presentan parestesias, vértigo, depresión, nerviosismo, insomnio y falla en la concentración. Cardiovascular:Hipotensión ortostática, oleadas de calor, edema y palpitaciones en menos del 1%. Sistema genitourinario y mamas:Dolor mamario, dismenorrea, aumento de la libido. Sistema músculo-esquelético:Mialgias y artralgias. Cuerpo como un todo:Astenia, fatiga. Otras reacciones adversas:Acné, prurito, astenia, fatiga, síncope, edema periorbitario, vasoespasmo, calambres en piernas, síntomas parecidos a la infección por influenza, rinitis, visión borrosa, pérdida o ganancia de peso. Se han encontrado reportes de caso de falla cardiaca, fibrosis pulmonar, derrame pleural, úlcera gástrica y/o duodenal, así como un caso de pericarditis constrictiva. Se ha encontrado una leve disminución en los niveles de hemoglobina en mujeres que volvieron a menstruar luego de un período prolongado de amenorrea. Siendo un derivado del ergot, la cabergolina puede también actuar en algunos pacientes como vasoconstrictor, observándose vasoespasmo digital y calambres en las piernas en menos del 1% de los casos. La mayoría de las reacciones adversas se pueden evitar, iniciando la terapia con una dosis baja de PROLASTAT®, por ejemplo de 0,25 mg/semana, e ir incrementándola paulatinamente, hasta alcanzar el objetivo terapéutico. De igual manera, si se presenta una reacción adversa, la disminución de PROLASTAT®debe ser gradual.

Precauciones.

Realizar monitoreo periódico de la presión arterial durante el tratamiento. Administrar con precaución a pacientes que presenten insuficiencia cardiovascular, insuficiencia renal, síndrome de Raynaud, hepatopatías severas, úlcera péptica, antecedentes de hemorragias gastrointestinales. Se desconocen los efectos del alcohol sobre la tolerancia global de PROLASTAT®. Dado que puede presentarse hipotensión sintomática como consecuencia de la administración de PROLASTAT®en cualquier indicación, se recomienda prudencia al administrarlo concomitantemente con otros medicamentos conocidos por disminuir la presión sanguínea. Con dosis de cabergolina mayores a 7 mg por día se ha reportado valvulopatía mitral. Embarazo:Categoría B. Los estudios en animales no demostraron efectos teratogénicos y tampoco riesgo de aborto, nacimientos prematuros, embarazos múltiples o anormalidades congénitas; sin embargo, se recomienda evitar el embarazo antes de comenzar el tratamiento y como mínimo un mes después de haberlo finalizado, debido a la escasa información sobre la seguridad del feto. Dado que la cabergolina recupera la ovulación y la fertilidad en mujeres con hipogonadismo hiperprolactinémico, si hubiera la posibilidad de embarazo antes de la reanudación de la menstruación, se recomienda realizar una prueba de embarazo por lo menos cada cuatro semanas durante el periodo de amenorrea y una vez reiniciados los ciclos cada vez que el periodo menstrual se demore por más de tres días. Si la paciente quedara embarazada durante el tratamiento con PROLASTAT®, se lo deberá suspender. Si presentara tumores hipofisiarios, se deberá controlar su tamaño ya que durante la gestación pueden expandirse. Se aconseja utilizar métodos anticonceptivos de barrera (mecánicos) durante el tratamiento con cabergolina y luego de su suspensión hasta que reaparezca la ovulación. No administrar dosis únicas mayores de 0,25 mg a madres durante la lactancia que se tratan para suprimir esta. Durante los primeros días de tratamiento, los pacientes no deben realizar actividades que requieran rapidez y precisión (manejar un automóvil u operar maquinarias).

Interacciones.

Aunque no existe una evidencia concluyente de una interacción entre PROLASTAT®y otros alcaloides derivados del ergot, no se recomienda el uso concomitante con estos fármacos; igualmente, por su analogía con los alcaloides derivados del ergot, no se debe utilizar PROLASTAT®en asociación con antibióticos macrólidos (p. ej., eritromicina), ya que la biodisponibilidad sistémica y los efectos adversos podrían aumentar. Al ejercer PROLASTAT®su acción terapéutica mediante la estimulación directa de los receptores de la dopamina, no debe ser administrado simultáneamente con fármacos con actividad antagonista de la dopamina (como las fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas y metoclopramida), ya que pueden reducir el efecto terapéutico de PROLASTAT®.

Sobredosificación.

Algunos pacientes han recibido dosis de hasta 20 mg/día sin presentar efectos tóxicos; es probable que se produzcan síntomas de sobrestimulación de los receptores de la dopamina, tales como náuseas, vómitos, molestias gástricas, hipotensión, confusión/psicosis o alucinaciones. Las medidas de soporte se deben dirigir a eliminar el fármaco no absorbido y a mantener la presión arterial, si es necesario. Además, en caso de efectos marcados sobre el sistema nervioso central (alucinaciones), puede ser recomendable administrar fármacos antagonistas de la dopamina.

Presentación.

PROLASTAT®se presenta en frascos de vidrio conteniendo tabletas de 0,5 mg cada una, en frasco por 2 tabletas, por 4 tabletas y por 8 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2010 M-0011527 R1).