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EVISTA - Laboratorio Eli Lilly

Laboratorio Eli Lilly Medicamento / Fármaco EVISTA

Descripción.

El clorhidrato de raloxifeno es un derivado de benzotiofeno que actúa como un Modulador Selectivo del Receptor de Estrógeno (SERM). Los comprimidos recubiertos (tabletas) son para uso oral. Son comprimidos (tabletas) blancos, de forma elíptica y contienen 60 mg de clorhidrato de raloxifeno.

Composición.

Cada comprimido recubierto (tableta) contiene: Clorhidrato de raloxifeno 60 mg. (equivalente a 55.71 mg de raloxifeno). Excipiente c.b.p (c.s.p.) 1 comprimido recubierto (tableta).

Farmacología.

Farmacodinamia:Como modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM), el clorhidrato de raloxifeno tiene actividad selectiva agonista o antagonista sobre los tejidos que responden a estrógeno. Actúa como agonista en hueso y parcialmente sobre el metabolismo del colesterol (descenso en el colesterol total y LDL) pero no actúa en el hipotálamo o sobre los tejidos uterino o mamario. EVISTA está indicado para la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y no para el tratamiento de los síntomas de la menopausia. En ensayos clínicos el raloxifeno no mejoró los síntomas de la menopausia. a) Efectos sobre el esqueleto: El descenso en los niveles de estrógenos que se produce en la menopausia conlleva un aumento importante de la resorción ósea. La pérdida de hueso es particularmente rápida durante los primeros diez años tras la menopausia, cuando el incremento compensatorio en la formación ósea no es suficiente para compensar las pérdidas por resorción. Los efectos de EVISTA en hueso son cualitativamente similares a los de la terapia substitutiva con estrógenos, pero de menor magnitud. Basándose en los factores de riesgo como menopausia precoz, osteopenia, complexión delgada, origen étnico caucásico o asiático e historia familiar de Osteoporosis, EVISTA está indicado para la prevención de osteoporosis, en mujeres que se encuentran dentro de los diez primeros años de menopausia y con una densidad mineral ósea (DMO) en la columna entre 1.0 y 2.5 DS por debajo del valor medio de una población joven normal, teniendo en cuenta el alto riesgo de fracturas osteoporóticas durante el resto de su vida. Densidad Mineral Ósea (DMO):La eficacia de EVISTA, administrado diariamente en mujeres posmenopáusicas de hasta 60 años, con o sin útero, fue establecida tras un periodo de tratamiento de dos años. Estas mujeres eran posmenopáusicas desde hacía 2 y 8 años. Incidencia de fracturas:En el análisis interino a dos años de un estudio en 7,705 mujeres posmenopáusicas, con una media de edad de 66 años y asociada a osteoporosis o con osteoporosis establecida, el tratamiento con EVISTA (60 mg/día), durante dos años, redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 42% (RR 0.58; IC 0.36-0.95; p=0.028) y en un 34% (RR 0.66; IC 0.51-0.85; p=0,001) respectivamente. Estas cifras se encuentran en el mismo rango que las registradas en estudios observacionales que evalúan la eficacia antifractura de los estrógenos (TRH). A diferencia de los estrógenos, actualmente no se dispone de datos sobre la capacidad del raloxifeno para reducir fracturas no vertebrales. Cinética del calcio:EVISTA y los estrógenos inciden de forma similar en la reconstrucción ósea y en el metabolismo del calcio. EVISTA se asocia a una disminución de la resorción ósea y a un balance positivo de calcio de 60 mg/día debido fundamentalmente a la disminución de las pérdidas urinarias de calcio. Estos cambios fueron similares a los observados con terapia estrogénica substitutiva. Marcadores de recambio óseo:La supresión de los marcadores óseos observada demostró que los efectos de EVISTA sobre la resorción ósea, la formación ósea y el recambio óseo total son congruentes y cualitativamente similares a los de los estrógenos, pero de menor magnitud. Histomorfometría (calidad ósea):En un estudio comparativo de EVISTA con estrógenos se observó que el hueso de pacientes tratadas con ambos medicamentos era histológicamente normal, sin evidencia de defectos de mineralización, huesos plexiformes ni fibrosis medular. Estos resultados demuestran de forma congruente que el mecanismo de acción principal del raloxifeno sobre el esqueleto es la reducción de la resorción ósea. b) Efectos sobre el metabolismo lipídico y el riesgo cardiovascular: Los estudios clínicos han demostrado que una dosis diaria de 60 mg de EVISTA disminuye significativamente el colesterol total (3 a 6%) y el LDL-colesterol (4 a 10%). Las concentraciones de HDL-colesterol y triglicéridos no se modificaron significativamente. El riesgo relativo de episodios tromboembólicos venosos, observado durante el tratamiento con raloxifeno, fue de 2.49 (IC 1.23-5.02) en comparación con placebo y de 1.0 (IC 0.3-6.2) en comparación con estrógenos o terapia hormonal substitutiva. c) Efectos sobre el endometrio: En los estudios clínicos, EVISTA no estimuló el endometrio posmenopáusico. En comparación con placebo el clorhidrato de raloxifeno no se asoció a manchado, sangrado o hiperplasia endometrial. Se han evaluado cerca de 3,000 ecografías transvaginales realizadas a 831 mujeres en todos los grupos. Se observó que no existían diferencias en el grosor del endometrio de las mujeres tratadas con raloxifeno en comparación con las tratadas con placebo. Las biopsias del endometrio tomadas tras seis meses de tratamiento con 60 mg al día de EVISTA, mostraron que no se produjo proliferación endometrial en ninguna de las pacientes. Después de tres años el raloxifeno no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio. d) Efectos sobre el tejido mamario: EVISTA no tiene efecto proliferativo en el tejido mamario. En todos los estudios clínicos controlados con placebo, EVISTA fue indistinguible de placebo con respecto a la frecuencia y severidad de los síntomas relacionados con la mama. Además, EVISTA se asoció con un número significativamente menor de síntomas en la mama (hinchazón, sensibilidad y mastodinia) en comparación con las pacientes que recibían estrógenos, con o sin progestágenos. El análisis de los estudios clínicos con EVISTA, en los que participaron más de 12,000 pacientes, la mayoría de las cuales llevaba al menos 30 meses en tratamiento, demostró que el riesgo relativo de nuevos cánceres invasivos de mama fue significativamente inferior (reducción del 53%; riesgo relativo 0.47; IC 0.28-0.78) en las mujeres tratadas con EVISTA que en las mujeres posmenopáusicas tratadas con placebo. Estos resultados respaldan la conclusión de que el raloxifeno no tiene actividad agonista estrogénica intrínseca sobre el tejido mamario. Farmacocinética: Absorción: El clorhidrato de raloxifeno se absorbe rápidamente tras su administración oral. Se absorbe aproximadamente el 60% de una dosis oral. Presenta una extensa glucuronización presistémica. La biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es del 2%. Tanto el tiempo para alcanzar el pico de concentración plasmática como la biodisponibilidad dependen de la interconversión sistémica y del ciclo enterohepático de raloxifeno y de sus metabolitos glucuronizados. Distribución: El raloxifeno se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución no depende de la dosis. El raloxifeno circula altamente ligado a proteínas plasmáticas (98-99%). Metabolismo: El raloxifeno experimenta un importante metabolismo de primer paso con formación de conjugados glucurónidos: raloxifeno-4'-glucurónido, raloxifeno-6-glucurónido, raloxifeno-6,4'-diglucurónido. No se ha encontrado ningún otro metabolito. El raloxifeno representa menos del 1% de la suma de las concentraciones de raloxifeno y sus metabolitos glucuronizados. Los niveles de raloxifeno se mantienen merced al ciclo enterohepático, dando como resultado una vida media en plasma de 27.7 horas. Se puede predecir la farmacocinética de dosis múltiples de raloxifeno a partir de los resultados con dosis orales únicas. El incremento de las dosis de raloxifeno produce un aumento proporcional ligeramente inferior en el área bajo la curva (ABC) de tiempo y concentración plasmática. Excreción: La mayor parte de una dosis de raloxifeno y sus metabolitos glucuronizados se excreta dentro de los cinco días siguientes y se encuentra principalmente en las heces; menos de un 6% se excreta en la orina. Situaciones especiales: Insuficiencia renal:menos de un 6% de la dosis total se elimina por la orina. En un estudio farmacocinético, un 47% de reducción de la depuración de creatinina ajustada a la masa corporal magra, produjo una reducción del 17% en el clearance de raloxifeno y del 15% en el clearance de los conjugados de raloxifeno. Insuficiencia hepática:se ha comparado la farmacocinética de una dosis única de raloxifeno en pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática leve (clase A de la escala Child-Pugh) y en individuos sanos. Las concentraciones plasmáticas del raloxifeno fueron aproximadamente 2.5 veces superiores a las de los controles y se correlacionaban con las concentraciones de bilirrubina.

Indicaciones.

El Raloxifeno está indicado en la prevención y el tratamiento de la Osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. El clorhidrato de raloxifeno está indicado para la prevención de las fracturas vertebrales no traumáticas en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de osteoporosis. Evista esta indicado para la reducción del riesgo de cáncer invasivo de mama en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Evista esta indicado para la reducción del riesgo de cáncer invasivo de mama en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama.

Dosificación.

La dosis recomendada es de un comprimido al día por vía oral; se puede administrar a cualquier hora del día, sin depender de las comidas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Debido a la naturaleza de la enfermedad, se prevé que EVISTA se utilice como tratamiento a largo plazo. En mujeres con una dieta baja en calcio se recomienda administrar suplementos de calcio.

Contraindicaciones.

No se debe administrar a mujeres que pudieran quedar embarazadas. Antecedentes pasados o actuales de episodios tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina. Hipersensibilidad al raloxifeno u otros ingredientes del comprimido. Alteración hepática, incluyendo colestasis. Alteración renal severa. Sangrado uterino inexplicado. EVISTA está contraindicado durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia y durante la lactancia.

Reacciones adversas.

Se han registrado todas las reacciones adversas ocurridas en los estudios realizados en más de 13.000 mujeres. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 6 y 60 meses. En la mayoría de los casos, las reacciones adversas generalmente no han requerido la interrupción del tratamiento. En los estudios de prevención, las interrupciones del tratamiento como consecuencia de alguna reacción adversa se produjeron en el 10,7% de las 581 pacientes tratadas con EVISTA y en el 11,1% de las 584 pacientes que recibieron placebo. En los estudios de tratamiento, las interrupciones del tratamiento como consecuencia de alguna reacción adversa fueron un 12,8% de las 2.557 pacientes tratadas con EVISTA y un 11,1% de las 2.576 pacientes que recibieron placebo. Las reacciones adversas más comunes relacionadas con el uso de EVISTA fueron sofocos y calambres en las piernas. Los sofocos se registraron más comúnmente durante los primeros 6 meses de tratamiento y no se diferenciaron del grupo de placebo de ahí en adelante. Las Tablas 1 y 2 describen las reacciones adversas asociadas al tratamiento con raloxifeno que presentaron una diferencia significativa (p < 0,05) en comparación con placebo:

Otras reacciones adversas observadas fueron: De incidencia más frecuente:Dolor de pecho, cistitis o infección de tracto urinario, desorden endometrial, fiebre, infección del cuerpo como un todo, síndrome tipo influenza, sinusitis, faringitis, rash, vaginitis. De incidencia menos frecuente:Gastroenteritis, laringitis, migraña, neumonía, artralgia, artritis, mialgia, disturbios gastrointestinales, insomnio, leucorrea, depresión, sudor, aumento inexplicado de peso. De incidencia rara:Oclusión de la vena retinal. También se han notificado recuentos plaquetarios ligeramente disminuidos (6-10%) durante el tratamiento con raloxifeno y raros casos de incrementos moderados de la AST y/o ALT en los que no se puede descartar una relación causal con raloxifeno. Estos incrementos se detectaron con una frecuencia similar en las pacientes que recibieron placebo. Informes espontáneos posteriores a la comercialización: Se han comunicado las siguientes reacciones adversas durante la comercialización: Trastornos gastrointestinales: Muy raras ( < 0,01%): síntomas gastrointestinales tales como náusea, vómito, dolor abdominal, dispepsia. Exploraciones complementarias: Muy raras ( < 0,01%): aumento de la presión sanguínea. Trastornos del sistema nervioso: Muy raras ( < 0,01%): cefalea incluyendo migraña. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raras ( < 0,01%): erupción (rash). Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Muy raras ( < 0,01%): síntomas leves relacionados con la mama tales como dolor, aumento del tamaño y aumento de la sensibilidad.

Advertencias.

Se debe considerar el balance riesgo-beneficio cuando se prescribe raloxifeno en mujeres posmenopáusicas con historia de accidente cerebrovascular o con presencia de otros factores de riesgo significativos para accidente cerebro vascular como ataque isquémico transitorio o fribrilación atrial. En un estudio con raloxifeno en mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardiaca coronaria documentada o con riesgo incrementado para eventos coronarios, la incidencia de accidente cerebro vascular, infarto al miocardio, síndrome coronario agudo con hospitalización, mortalidad cardiovascular o mortalidad total fue comparable con la del placebo; sin embargo, hubo un incremento en la mortalidad por accidente cerebro vascular. La incidencia de mortalidad por accidente cerebro vascular fue de 1.5 por cada 1000 mujeres por año para el placebo y de 2.2 por cada 1000 mujeres por año para el raloxifeno. El tratamiento con raloxifeno se asocia a un incremento del riesgo de episodios tromboembólicos venosos similar al riesgo publicado con las pautas de terapia de reemplazo hormonal empleadas en la actualidad. En pacientes con riesgo de episodios tromboembólicos venosos de cualquier etiología se debe considerar el balance riesgo-beneficio. En caso de enfermedad o de una situación que previsiblemente suponga un periodo prolongado de inmovilización, se debe suspender el tratamiento con EVISTA. Se suspenderá tan pronto como sea posible en caso de enfermedad o tres días antes de que se produzca la inmovilización. No se debe volver a iniciar dicho tratamiento hasta que la situación se haya resuelto y la paciente haya recuperado completamente la motilidad. La magnitud del riesgo parece ser similar al riesgo reportado con el uso de terapia de reemplazo hormonal sistémica. No es probable que el raloxifeno produzca proliferación endometrial. La aparición de sangrado uterino durante el tratamiento con EVISTA es inesperada y debe ser debidamente investigada. El raloxifeno se metaboliza fundamentalmente en el hígado. La eficacia de Raloxifeno no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepatica. El Raloxifeno fue estudiado a dosis únicas en pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática leve (clase A de la escala Child-Pugh) con bilirrubina total entre 0.6 y 2.0 mg/dL. Las concentraciones plasmáticas de Raloxifeno fueron aproximadamente 2.5 veces superiores a las observadas en los controles. Este incremento se correlaciona con las concentraciones de bilirrubina total. Hasta que se haya evaluado más extensamente la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, no se recomienda el uso de EVISTA en este grupo de pacientes. Si se observa que los niveles de bilirrubina sérica total, gamma glutamil transferasa, fosfatasa alcalina, ALT y AST se elevan, estos parámetros se deberán monitorizar cuidadosamente durante el tratamiento. Dado que la información sobre la seguridad del uso concomitante de raloxifeno y terapia hormonal sistémica (estrógenos con o sin progestágenos) es limitada, no se recomienda la utilización concomitante de estrógenos sistémicos. El uso de raloxifeno no está indicado en varones. EVISTA no es eficaz para reducir los episodios de vasodilatación (bochornos) u otros síntomas de la menopausia asociados a la deficiencia de estrógenos. El raloxifeno no tiene ningún efecto conocido sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. EVISTA puede estar asociado a un marcado incremento de los triglicéridos séricos en aquellas pacientes con antecedentes de hipertrigliceridemia inducida por estrógenos orales ( >5.6 mmol/L). Las pacientes con este tipo de antecedente deberían monitorear su nivel de triglicéridos mientras estén tomando EVISTA. Sólo deben utilizar EVISTA las mujeres posmenopáusicas. El raloxifeno no está indicado para uso premenopáusico. Embarazo y Lactancia: El raloxifeno podría asociarse con un incremento del riesgo de causar alteraciones en el feto si se administrara a mujeres embarazadas. Si, por error, se utilizara este medicamento durante el embarazo o la paciente quedara embarazada mientras está tomando este fármaco, se le debe informar sobre el riesgo potencial del feto (Ver Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se sabe si el clorhidrato de raloxifeno se excreta en la leche humana. Por tanto, no se puede recomendar su uso en mujeres en periodo de lactancia. EVISTA puede afectar al desarrollo del lactante. No se debe utilizar EVISTA en pacientes con cáncer de endometrio porque no se ha comprobado su seguridad en estos grupos de pacientes. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y deterioro de la fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad de dos años de duración en ratas hembras a las que se habían administrado dosis altas (279 mg/kg./día), se observó un incremento de tumores ováricos derivados de las células de la teca granulosa. La exposición sistémica (ABC) a raloxifeno en este grupo fue aproximadamente 400 veces superior a la que se obtiene en mujeres posmenopáusicas que reciben una dosis de 60 mg. En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses en ratones macho, se produjo un incremento en la incidencia de tumores de las células intersticiales del testículo, adenomas y adenocarcinomas prostáticos en los ratones que recibieron 41 ó 210 mg/kg. y de leiomioblastoma prostático en los que recibieron 210 mg/kg. En ratones hembra que recibieron de 9 a 242 mg/kg. (de 0.3 a 32 veces el área bajo la curva en humanos) se produjo un incremento en la incidencia de tumores ováricos benignos y malignos derivados de las células de la teca granulosa y tumores benignos derivados de las células epiteliales. Los roedores hembra en estos estudios fueron tratados durante su ciclo reproductor, cuando sus ovarios eran funcionales y sumamente reactivos a la estimulación hormonal. A diferencia de la alta capacidad de respuesta del ovario en este modelo en roedores, el ovario humano tras la menopausia es relativamente resistente a la estimulación hormonal. En la amplia batería de sistemas de estudio se comprobó que raloxifeno no es genotóxico. Los efectos observados en la reproducción y desarrollo en animales son congruentes con el perfil farmacológico conocido del raloxifeno. No ocurrieron apareamientos fértiles cuando se administró raloxifeno (5mg/Kg) a ratas machos y hembras antes y durante el apareamiento. La administración de dosis de 0.1 a 10 mg/kg./día de raloxifeno a ratas hembra interrumpió las fases de estro, pero no se alteraron los apareamientos fértiles al finalizar el tratamiento y sólo se redujo de forma marginal el tamaño de la camada. Al mismo tiempo aumentó la duración de la gestación y se alteró la secuencia de acontecimientos del desarrollo neonatal. Cuando se administró raloxifeno durante el periodo de preimplantación, se retrasó o interrumpió la implantación embrionaria provocando una gestación prolongada y la reducción del tamaño de la camada; sin embargo, no afectó al desarrollo de las crías hasta el destete. Se realizaron estudios de teratología en conejos y ratas. En conejos se observaron abortos y un bajo índice de defectos del tabique ventricular (= 0.1 mg/kg.) e hidrocefalia (=10 mg/kg.). En ratas se produjo retraso en el desarrollo fetal, alteraciones en las costillas y cavitación del riñón (=1 mg/kg.). El raloxifeno es un potente antiestrógeno en el útero de las ratas y previene el crecimiento de tumores mamarios estrógeno-dependientes en ratas y ratones.

Interacciones.

La distribución sistémica del clorhidrato de raloxifeno no se ve afectada por la administración simultánea de carbonato cálcico o antiácidos que contengan aluminio o hidróxido de magnesio. La coadministración de raloxifeno y warfarina no altera la farmacocinética de ninguno de estos compuestos. Sin embargo, se han observado leves reducciones en el tiempo de protrombina; por ello, si se administra raloxifeno simultáneamente con warfarina u otros cumarínicos se debe monitorizar el tiempo de protrombina. Los efectos sobre el tiempo de protrombina pueden aparecer tras varias semanas cuando el tratamiento con EVISTA se instaura en pacientes que ya están en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. El raloxifeno no tiene efecto sobre la farmacocinética de la Digoxina. El raloxifeno no afecta al área debajo de la curva (ABC) en equilibrio de digoxina. La concentración máxima (Cmax) de digoxina aumentó menos del 5%. La influencia de la administración concomitante de otros medicamentos sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno ha sido evaluada en los estudios clínicos de prevención. Entre los fármacos frecuentemente coadministrados estaban paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos (como ácido acetil salicílico, ibuprofeno y naproxeno), antibióticos orales, antagonistas H1y H2y benzodiacepinas, no evidenciándose efectos clínicos relevantes de la coadministración de estos fármacos sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno. In vitro, no se produjeron interacciones de raloxifeno con la unión de warfarina, fenitoína o tamoxifeno. El raloxifeno no se debe administrar simultáneamente con colestiramina puesto que este fármaco reduce significativamente la absorción y el ciclo enterohepático del raloxifeno. La administración concomitante de ampicilina reduce las concentraciones máximas de raloxifeno. Sin embargo, puesto que la absorción total y la eliminación del raloxifeno no se ven afectadas, el raloxifeno puede ser administrado concomitantemente con ampicilina. La administración crónica del raloxifeno no tiene efecto sobre la farmacocinética de la metilprednisolona administrada en dosis simple. Alteración de las pruebas de laboratorio: Los estudios clínicos han demostrado que el raloxifeno incrementa las concentraciones séricas de la subfracción de HDL-2-colesterol y de la apolipoproteina A y disminuye significativamente el colesterol total (3 a 6%), el LDL-colesterol (4 a 10%), el fibrinógeno, la apolipoproteina B y la lipoproteína A. El raloxifeno incrementa ligeramente las concentraciones de las globulinas transportadoras de hormonas, incluyendo globulinas transportadoras de esteroides sexuales (SHBG), globulina transportadora de tiroxina (TBG) y globulina transportadora de corticosteroides (CBG), con los correspondientes incrementos en las concentraciones totales de estas hormonas. Estos cambios no afectan a las concentraciones de hormonas libres.

Conservación.

Consérvese a menos de 30°C. No congelar. Protéjase del calor excesivo y de la luz solar. Leyenda de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. La administración de este medicamento está contraindicada durante el embarazo.

Sobredosificación.

En un estudio donde se administró una dosis diaria de 600 mg durante 8 semanas, la tolerancia fue buena. Se han reportado muy raramente (menos de 1 en 10,000 pacientes tratados) casos de sobredosis en informes espontáneos posteriores a la comercialización. La sobredosis mas alta ha sido de aproxidamente 1.5 g. No han sido reportadas fatalidades asociadas con dichas sobredosis. Los síntomas reportados en pacientes adultos que tomaron más de 120mg como dosis simple fueron calambres en las piernas y vértigo. En algunos casos no se reportaron eventos adversos como resultado de la sobredosis. En sobredosis accidentales en niños menores de 2 años de edad se reportó que la dosis máxima había sido de 180mg. Los síntomas reportados en niños incluyeron ataxia, vértigo, vómitos, rash cutáneo, tremor y enrojecimiento así como elevación de la fosfatasa alcalina. No existe antídoto específico para el clorhidrato de raloxifeno.

Presentación.

EVISTA comprimidos recubiertos (tabletas) de 60 mg. Caja con 14 y 28 comprimidos recubiertos (tabletas). Registro Sanitario Nro. INVIMA 2008 M-011373-R1.

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